Ac.infn.it

ISTITUTO NAZIONALE DI FISICA
NUCLEARE
Preventivo per l'anno 2005
PROGRAMMA DI RICERCA
A) INFORMAZIONI GENERALI
Studio delle mutazioni genetiche di HIV−1 Linea di ricerca
farmaco indotte e delle loro correlazioni conl'insorgenza di fenomeni di farmacoresistenza.
Universita' di Tor Vergata − Dopartimento di Laboratorio ove
si raccolgono i dati
Medicina Sperimentale e ScienzeBiomediche.
Sigla dello
esperimento assegnata dal
laboratorio
Acceleratore usato
Fascio
(sigla e caratteristiche)
Processo fisico
studiato
Sequenziatore di DNA. Reti neurali. Calcolo Apparato strumentale
utilizzato
Sezioni partecipanti
all'esperimento
Universita' di Tor Vergata: Dopartimento di Istituzioni esterne all'Ente
partecipante
Biomediche; Dipartimento di Matematica.
Universita' di Catanzaro: Facolta' di Farmacia.
Durata esperimento
B) SCALA DEI TEMPI : piano di svolgimento
Formazione del Data Base dei pazienti. Impostazione delle Reti Neurali. Analisi delle correlazioni. Modellazione delle mutazionipiu' significative. Ricerca di nuovi farmaci.
ISTITUTO NAZIONALE DI FISICA NUCLEARE
Preventivo per l'anno 2005
Struttura
LNF
PREVENTIVO LOCALE DI SPESA PER L'ANNO 2005
In KEuro
VOCI
IMPORTI
DI
DESCRIZIONE DELLA SPESA
Parziali
Totale Compet.
SPESA
SJ
di cui SJ
Gli studi si inseriscono in un progetto piu' ampio che richiede l'interazione con diverse sedi in italia e nel mondo, oltre naturalmente alla partecipazione ai diversi workshop eseminari sul te 9,0
Gli studi si inseriscono in un progetto piu' ampio che richiede l'interazione con diverse sedi in italia e nel mondo in quanto la coorte dei pazienti va dal Mozambico alla Polonia,oltre natural 11,0
Contributi per genotipi (~300 euro/genotipo) 10,0
5 biprocessori da inseire nel Servizio Calcolo LNF (~2.4/biprocessore) 1 TB di spazio disco da inseire nel Servizio Calcolo LNF 16,0
di cui SJ
Totale 46,0
0,0
Sono previsti interventi e/o impiantistica che ricadono sotto la disciplina della legge Merloni ? Breve descrizione dell'intervento: Mod EC./EN. 2
ISTITUTO NAZIONALE DI FISICA NUCLEARE
Preventivo per l'anno 2005
Struttura
LNF
ALLEGATO MODELLO EC2
Mod EC./EN. 2a Pagina 1
ISTITUTO NAZIONALE DI FISICA NUCLEARE
Preventivo per l'anno 2005
Struttura
LNF
ALLEGATO MODELLO EC2
Mod EC./EN. 2a Pagina 2
ISTITUTO NAZIONALE DI FISICA
NUCLEARE
Preventivo per l'anno 2005
PREVENTIVO GLOBALE DI SPESA PER L'ANNO 2005
A CARICO DELL' I.N.F.N.
Struttura
NB. La colonna A carico di altri enti deve essere compilata obbligatoriamente
Mod EC./EN. 4
ISTITUTO NAZIONALE DI FISICA NUCLEARE
Preventivo per l'anno 2005
PROPOSTA DI NUOVO ESPERIMENTO
Obiettivo principale di questa ricerca e' fornire nuove e piu' dettagliate informazionirelative alle caratteristiche genetiche di HIV−1, in correlazione con le caratteristicheviro−immunologiche e cliniche di una larga coorte di pazienti infettati con il virus.
Lo studio intende condurre per ogni singolo paziente un’analisi di sequenza deigeni fondamentali per il virus e quindi importanti target per lo sviluppo di nuovifarmaci e vaccini.
Partendo quindi dall’analisi di geni virali codificanti proteasi, trascrittasi inversa,integrasi, gp120, gp41, tat e rev questo progetto si propone come modelloinnovativo per comprendere meglio le correlazioni tra la genetica di HIV−1 e imeccanismi di patogenesi dell’AIDS, mettendo in relazione nello stesso paziente ilgenotipo virale con parametri clinici, virologici e immunologici. Tale progetto sipropone di costituire un ampio database con dati di sequenze genetiche virali di unmigliaio di pazienti, e i relativi dati di viremie, CD4, terapie, evoluzione dellamalattia e altre informazioni necessarie ad una caratterizzazione dei pazienti e deiloro virus.
Tali informazioni saranno analizzate tramite modelli matematici innovativi ecomplessi al fine di ricercare aree conservate del genoma virale, identificare fattorigenetici virali predittivi di sviluppo e progressione di malattia e/o di fallimentoterapeutico, caratterizzare i pattern di mutazioni associati alla farmacoresistenza, equindi proporre nuove strategie diagnostiche, terapeutiche e vaccinali.
La fattibilità di questo studio e' resa possibile da una combinazione di fattori, qualirisorse economiche (ottenibili tramite meccanismi di cofinanziamento),competenze verticali (dalla biochimica alla matematica, alla virologia e alla clinica),strumentazioni all’avanguardia (apparecchi per high throughput sequencing,molecular modelling, heavy calculators for neural network evaluation), e coorti dipazienti attendibili (italiani e non) seguite nel tempo, di cui sono disponibiliinformazioni dettagliate nonche' campioni biologici correttamente conservati. Tuttiquesti fattori sono stati radunati intorno a questo progetto. Il gruppo proponente e'leader assoluto in ambito microbiologico italiano quanto a numero e rilevanza dipubblicazioni sull'AIDS negli ultimi anni, in termini di impact factor. Il gruppo hainfatti un'esperienza e competenza pluriennale nel sequenziamento e nellamodellistica matematica e strutturale di HIV. In particolare si e' specializzato nellosviluppo dei test di resistenza ai farmaci antivirali con finalità di applicazione nellapratica clinica e in ricerche mirate allo studio dei meccanismi di escape del virusdalla terapia. Esso dispone gia' di un ampio database di farmacoresistenza condati virologici, clinici, immunologici e dati di sequenze di proteasi e trascrittasiinversa, ad oggi di 3081 campioni sequenziati, di circa 2500 pazienti [trattati confarmaci antiretrovirali e non (naïve)].
Il costo complessivo del progetto e' di 846.000 Euro.
Mod EN. 5 Pagina 1 di 2
ISTITUTO NAZIONALE DI FISICA NUCLEARE
Preventivo per l'anno 2005
PROPOSTA DI NUOVO ESPERIMENTO
Mod EN. 5 Pagina 2 di 2
1) Mollace V., Nottet HSLM., Clayette P., Turco M. C., Muscoli C., Salvemini D., Perno C. F., Oxidative stress and neuroAIDS: triggers, modulators and novel antioxidants. Tr. Neurosci. 24:411-416, 2001.
2) Perno C. F., Cozzi-Lepri A., Balotta C., Forbici F., Violin M., Bertoli A., Facchi G., Pezzotti P., Angarano G., Arici C., Narciso P., Orani A., Raise E., Scalzini A., Poggio A., Ippolito G., MoroniM., D Arminio Monforte A., and the I.CO.N.A. Study Group, Impact of Mutations ConferringReduced Susceptibility to Lamivudine (3TC) on the Response to Antiretroviral Therapy. Ant. Ther.
6:193-196, 2001.
3) Perno C. F., Cozzi-Lepri A., Balotta C., Forbici F., Violin M., Bertoli A., Facchi G., Pezzotti P., Cadeo G., Tositti G., Pasquinucci S., Pauluzzi S., Scalzini A., Salassa B., Vincenti A., Phillips A. N.,Dianzani F., Appice A., Angarano G., Monno L., Ippolito G., Moroni M., Monforte A., Secondarymutations in the protease region of human immunodeficiency virus and virologic failure in drug-naive patients treated with protease inhibitor-based therapy. J. Infect. Dis. Oct 15; 184(8):983-91,2001.
4) Antinori A., Liuzzi G., Cingolani A., Bertoli A., Di Giambenedetto S., Trotta M. P., Rizzo M. G., Girardi E., De Luca A., Perno C. F., Drug-Resistant Mutants of Human Immunodeficiency VirusType 1 in Patients Exhibiting Increasing CD4 Count despite Virologic Failure of HAART. AIDSNov.23:15(17):2325-7, 2001.
5) Balzarini J., Camarasa M. J., Perez-Perez M. J., San-Felix A., Velazquez S., Perno C. F., De Clercq E., Anderson J. N., Karlsson A., Exploitation of the low fidelity of human immunodeficiency virustype 1 (HIV-1) reverse transcriptase and the nucleotide composition bias in the HIV-1 genome toalter the drug resistance development of HIV. J. of Virology, 75:5772-5777, 2001.
6) Balotta C., Facchi G., Violin M., Van Dooren S., Cozzi-Lepri A., F. Forbici, Bertoli A., Senese D., Caramello P., Carnevale G., Rizzardini G., Cremonini L., Monno L., Rezza G., Perno C. F., , IppolitoG., D Arminio Monforte A., Vandamme A. M., Moroni M., Increasing prevalence of non-clade BHIV-1 strains in heterosexuals and females, as monitored by the analysis of the RT and proteasesequences. JAIDS. 27:499-505, 2001.
7) Rossi L., Serafini S., Cappellacci L., Balestra E., Brandi G., Schiavano G. F., Franchetti P., Grifantini M., Perno C. F., Magnani M., Erythrocyte-mediated delivery of a new homodinucleotideactive against human immunodeficiency virus and herpes simplex virus. J. Ant. Chem. 47:819-827,2001.
8) Balzarini J., Camarasa M. J., P rez-P rez M. J., San-F lix A., Vel zquez S., Perno C. F., De Clercq E., Anderson J. N., Karlsson A., Exploitation of the Low Fidelity of Human Immunodeficiency VirusType 1 (HIV-1) Reverse Transriptase and the Nucleotide Composition Bias in the HIV-1 Genome toAlter the Drug Resistance Development of HIV. J. Vir. 75(13): 5772-77, 2001.
9) Balestra E., Perno C. F., Aquaro S., Panti S., Bertoli A., Piacentini M., Forbici F., D Arrigo R., Cali R., Garaci E., Macrophages: a crucial reservoir for Human Immunodeficiency Virus in the body. J.
Biol. Reg. Homeost. Ag. Jul-Sep;15(3):272-6, 2001.
10) Franchetti P., Rossi L., Cappellacci L., Pasqualini M., Grifantini M., Balestra M., Forbici F., Perno CF., Serafini S., Magnani M., Inhibition of human immunodeficiency virus replication inmacrophages by red blood cell-medited delivary of a heterodinucleotide of azidothymidine and 9-¤-2-(phosphonomethoxypropyl)adenine. Antivir. Chem. Chemother. May;12(3):151-9, 2001.
11) Mollace V., Salvemini D., Riley D. P., Muscoli C., Granato T., Masuelli L., Modesti A., Rotiroti D., Nistic R., Bertoli A., Perno C. F., Aquaro S., The contribution of oxidative stress in apoptosis ofhuman cultured astroglial cells induced by supernatants of HIV-1 infected macrophages. J. Leukoc.
Biol. Jan;71(1):65-72, 2002.
12) Perno CF, Cozzi-Lepri A, Balotta C, Bertoli A, Violin M, Monno L, Zauli T, Montroni M, Ippolito G, d’Arminio-Monforte A; I.CO.N.A Study Group. Low prevalence of primary mutations associatedwith drug resistance in antiviral-naive patients at therapy initiation. AIDS. Mar 8;16(4):619-24.,2002.
13) Balzarini J., Pannecouque C., De Clercq E., Aquaro S., Perno C. F., Egberink H., Holy A., Antiretrovirus activity of novel class of acyclic pyrimidine nucleoside phosphonates. Ant. Ag. Chem.
46:7 2185-2193, 2002.
14) Back D., Gatti G., Fletcher C., Garaffo R., Haubrich R., Hoetelmans R., Kurowski M., Luber A., Merry C. and Perno C. F., Therapeutic drug monitoring in HIV infection: current status and futuredirections. AIDS 16 (suppl. 1): S5-S37, 2002.
15) Aquaro S., Cali R., Balzarini J., Bellocchi M. C., Garaci E., Perno C. F., Macrophages and HIV infection: therapeutical approaches toward this strategic virus reservoir. Ant. Res. 55, 209—225, 2002.
16) Laethem K. V., De Luca A., Antinori A., Cingolani A., Perno C. F. and Vandamme A. M., A genotypic drug resistance interpretation algorithm that significantly predicts therapy response inHIV-1 infected patients. Ant. Ther. 7: 123-129, 2002.
17) Antinori A., Zaccarelli M., Cingolani A., Forbici F., Rizzo M. G., Trotta M. P., Di Giambenedetto S., Narciso P., Ammassari A., Girardi E., De Luca A. and Perno C. F., Cross-resistance amongnonnucleoside riverse transcriptase inhibitors limits recycling Efavirenz after Nevirapine failure.
Aids Res. Hum. Retroviruses 18.12:, 835-838, 2002.
18) Antinori A., Giancola M. I., Grisetti S., Soldani F., Alba L., Liuzzi G., Amendola A., Capobianchi M., Tozzi V. and Perno C. F., Factors influencing virological response to antiretroviral drugs incerebrospinal fluid of advanced HIV-1 infected patients. AIDS, 16:1867-1876, 2002.
19) Violin M., Forbici F., Cozzi-Lepri A., Vellica R., Bertoli A., Riva C., Giannella S., Manconi P. E., Lazzarin A., Pasquinucci S., Sacconi L., Carnevale G., Mazzotta F., Bonazzi L., Montroni M.,Chirianni A., Capobianchi M., Ippolito G., Moroni M., Perno C. F., D Arminio Monforte A., BalottaC., Primary HIV-1 resistance in recently and chronically infected individuals of the italian cohortna ve for antiretrovirals. J. Biol. Reg. Homeost. Ag. 16:37-4, 2002.
20) Zaccarelli M., A.Baracchini, P.De Longis, Perno C. F., Soldani F., Liuzzi G., D.Serraino, Ippolito G., A.Antinori. Factors related to virological failure among HIV-positive injecting drug users treatedwith combination antiretroviral therapy includine two nucleoside riverse transcriptase inhibitors andnevirapine. AIDS PATIENT CARE and STDs. 16:67-73. 2002.
21) Aquaro S., , P.Bagnarelli, T.Guenci, De Luca A., Massimo Clementi, Balestra E., R.Cali and Perno C. F., . Long-term survival and virus production in human primary macrophages infected by humanimmunodeficiency virus. J. of Medical Virology., 68:479-488, 2002.
22) Muscoli C, Salvemini D, Paolino D, Iannone M, Palma E, Cufari A, Rotiroti D, Perno C. F., Aquaro S., Mollace V. Peroxynitrite decomposition catalyst prevents apoptotic cell death in a humanastrocytoma cell line incubated with supernatants of HIV-infected macrophages. BMC Neurosci. Sep16; 3(1): 13, 2002.
23) Mussini C., Bagarini R., Perno C. F., Antinori A., Borghi V., Bertoli A., D Arrigo R., Bedini A., Mongiardo N., Cossarizza A. and Esposito R. Kinetics of CD4 cells after discontinuation ofantiretroviral therapy in patients with virological failure and a CD4 cell count greater than 500cells/µl. AIDS, 16:1551-1559, 2002.
24) Perno CF, Ceccherini-Silberstein F, De Luca A, Cozzi-Lepri A, Gori C, Cingolani A, Bellocchi MC, Trotta MP, Piano P, Forbici F, Scasso A, Vullo V, d’Arminio Monforte A, Antinori A; AdICoNAStudy Group. Virologic correlates of adherence to antiretroviral medications and therapeutic failure.
J Acquir Immune Defic Syndr. Dec 15;31 Suppl 3:S118-22, 2002.
25) C.Muscoli, D.Salvemini, D.Paolino, M.Iannone, E.Palma, A.Curari, D.Rotiroti, Perno C. F., Aquaro S., and V.Mollace. Peroxynitrite decomposition catalyst prevents apoptotic cell death in ha humanastrocytoma cell line incubated with supernatants of HIV-infected macrophages. BMC Neuroscience,3:13, 2002.
26) Perno C. F., Zaccarelli M., Forbici F., Cingolati A., Liuzzi G., Bertoli A., Trotta M. P., Bellocchi M. C., Di Giambenedetto S., Tozzi V., Gori C., D Arrigo R., Noto P., Girardi E., De Luca A.,Antinori A., Using a data-base of HIV patients undergoing genotypic resistance test after HAARTfailure to understand the dynamics of M184V mutation. Antivir Ther. Feb;8(1):51-6, 2003.
27) Zaccarelli M., Perno C. F., Forbici F., Cingolani A., Liuzzi G., Bertoli A., MP.Trotta, MC. Bellocchi, Di Giambenedetto S., Tozzi V., C.Gori, R.d Arrigo, P.De Longis, P.Noto, Girardi E., De Luca A., A.Antinori. Using a database of HIV patients undergoing genotypic resistance test after HAARTfailure to understand the dynamics of M184V mutation. Antiviral Therapy, 8: 51-56, 2003.
28) Perno C. F., A.Cenci, C.Piro, R.d Arrigo, L.Marcon, F.Ceccherini-Silberstein, F.Ascoli Marchetti, R.Cali , A.Antinori. Human Immunodeficiency Virus Fitness and Resistance as CovariatesAssociated to the Appearance of Mutations under Antiretroviral Treatment. Scandinavian J. ofInfectious Diseases, 106:37-40, 2003.
29) Aquaro S., L.Giancola, Antinori A., Perno C. F., . Reservoir cellulari e tessutali. Patogenesi e terapia dell infezione da HIV. Il Pensiero Scientifico Editore. Febbraio 2003.
30) Liuzzi G., G.D Offizi, S.Topino, Zaccarelli M., Amendola A., MR.Capobianchi, Perno C. F., P.Narciso and A.Antinori. Dynamics of viral load rebound in plasma and semen after stoppingeffective antiretroviral therapy. AIDS, 17, 7: 1089-1092, 2003.
31) De Luca A, Cingolani A, Di Giambenedetto S, Trotta MP, Baldini F, Rizzo MG, Bertoli A, Liuzzi G, Narciso P, Murri R, Ammassari A, Perno CF, Antinori A. Variable prediction of antiretroviraltreatment outcome by different systems for interpreting genotypic human immunodeficiency virustype 1 drug resistance. J Infect Dis; 187(12):1934-43, 2003.
32) E Garaci, S Aquaro, C Lapenta, A Amendola, M Spada, S Covaceuszach, Perno C. F.,and F Belardelli. Anti-nerve growth factor Ab abrogates macrophage-mediated HIV-1 infection anddepletion of CD4+ T lymphocytes in hu-SCID mice. PNAS; vol. 100, no. 15: 8927-8932, 2003.
33) BC Ciancio, MP Trotta, P Lorenzini, F Forbici, U Visco-Comandini, C Gori, S Bonfigli, MC Bellocchi, P Sette, R D Arrigo, V Tozzi, M Zaccarelli, E Boumis, P Narciso, CF Perno and AAntinori. The effect of number of mutations and of drug-class sparing on virological response tosalvage genotype-guided antiretroviral therapy. Antiviral Therapy, 8:611-616, 2003.
34) Balestra E, Aquaro S., Perno CF.,HIV/HCV co-infection: the magnitude of the problem. J Biol Regul Homeost Agents. Apr-Jun; 17(2): 138-43, 2003.
35) RG. Collman, CF Perno, SM. Crowe, M Stevenson, and L Montaner. HIV and cells of macrophage/dendritic lineage and other non-T cell reservoirs: new answers yeld new questions. JLeukoc Biol., 74, Nov 2003.
36) M Magnani, E Balestra, A Fraternale, S Aquaro, M Paiardini, B Cervasi, A Casabianca, E Garaci, CF Perno. Drug-loaded red blood cell-mediated clearance of HIV-1 macrophage reservoir by selectiveinhibitor of STAT1 expression. J Leukoc Biol., 74, 764—771, 37) De Luca A, Perno CF. Impact of different HIV resistance interpretation by distinct systems on clinical utility of resistance testing. Curr Opin Infect Dis. Dec;16(6):573-80, 2003.
38) Aquaro S., Guenci T, Santo FD, Francesconi M, Cali R, Perno CF.,Potent antiviral activity of amprenavir in primary macrophages infected by human immunodeficiency virus. Antiviral Res. Feb;61(2): 133-7, 2004.
39) CF Perno, A Cozzi-Lepri, F Forbici, A Bertoli, M Violin, MS Mura, G Cadeo, A Orani, A Chiranni, C De Stefano, C Balotta, A d Arminio Monforte for the I.CO.N.A. Study Group. MinorMutations in HIV-Protease at Baseline and Appearance of Primary Mutation 90M in Patients FailingTheir First Protease—Inhibitor Antiretroviral Regimens. J Infecti Dis 189(11):1983-7 40) Ceccherini-Silberstein F., Erba F., Gago F., Bertoli A., Forbici F., Bellocchi M. C., Gori C., D Arrigo A., Marcon L., Balotta C., Antinori A., D Arminio Monforte A., and Perno CF.
Identification of the Minimal Conserved Structure of HIV-1 Protease in the Presence and Absence ofDrug Pressure. Accepted in AIDS 2004.
41) Perno CF., Balestra E., Francesconi M., Abdelahad D., Cali R., Balzarini J., Aquaro S., Antiviral Profile of HIV Inhibitors in Macrophages: Implications for Therapy. Current Topics in MedicinalChemistry , 4, 1009-1015, 2004.
42) Violin M, Velleca R, Cozzi-Lepri A, Riva C, Grossi PA, Carnevale G, Rizzardini G, Petrelli E, Perno CF, Monforte AD, Balotta C. Prevalence of HIV-1 Primary Drug Resistance inSeroconverters of the IcoNA Cohort Over the Period 1996-2001. J Acquir Immune Defic Syndr.
Jun 1;36(2):761-764, 2004.
43) Tozzi V, Zaccarelli M, Narciso P, Trotta MP, Ceccherini-Silberstein F, De Longis P, D’Offizi G, Forbici F, D’Arrigo R, Boumis E, Bellagamba R, Bonfigli S, Carvelli C, Antinori A, Perno CF. Mutations in HIV-1 reverse transcriptase potentially associated withhypersusceptibility to nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors: effect on response to efavirenz-based therapy in an urban observational cohort. J Infect Dis. May 1;189(9):1688-95, 2004.
44) Liotta G, Perno CF, Ceffa S, Gialloreti LE, Coehlo E, Erba F, Guidotti G, Marazzi MC, Narciso P, Palombi L. Is total lymphocyte count a reliable predictor of the CD4 lymphocytecell count in resource-limited settings? AIDS. Apr 30;18(7):1082-3, 2004.
45) Savarino A, Lucia MB, Rastrelli E, Rutella S, Golotta C, Morra E, Tamburrini E, Perno CF, Boelaert JR, Sperber K, Cauda R. Anti-HIV effects of chloroquine: inhibition of viralparticle glycosylation and synergism with protease inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr.
1;35(3):223-32, 2004.
46) Violin M, Cozzi-Lepri A, Velleca R, Vincenti A, D’Elia S, Chiodo F, Ghinelli F, Bertoli A, d’Arminio Monforte A, Perno CF, Moroni M, Balotta C. Risk of failure in patients with 215HIV-1 revertants starting their first thymidine analog-containing highly active antiretroviraltherapy. AIDS. 23;18(2):227-35, 2004.
ISTITUTO NAZIONALE DI FISICA
NUCLEARE
Preventivo per l'anno 2005
PREVISIONE DI SPESA
Piano finanziario globale di spesa
In KEuro
29,0
38,0
26,0
0,0
0,0
0,0
30,0
0,0
123,0
TOTALI
Mod EC./EN. 6
ISTITUTO NAZIONALE DI FISICA NUCLEARE
Preventivo per l'anno 2005
Struttura
LNF
COMPOSIZIONE DEL GRUPPO DI RICERCA
Qualifica
Qualifica
RICERCATORE
TECNOLOGI
Cognome e Nome
Cognome e Nome
Qualifica
Cognome e Nome
1 Numero totale dei Tecnici
0.3 Tecnici Full Time Equivalent
SERVIZI TECNICI
Annotazioni:
Denominazione
mesi−uomo
Osservazioni del direttore della struttura in merito alla disponibilità di personale e attrezzature Mod EC./EN. 7
ISTITUTO NAZIONALE DI FISICA
NUCLEARE
Preventivo per l'anno 2005
MILESTONES PROPOSTE PER IL 2005
Descrizione
completamento
Prime modellazioni delle mutazioni piu' rilevanti.
Mod EC./EN. 8

Source: http://www.ac.infn.it/preventivi/2005/PDF/completi/5/AMICO.pdf