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Microsoft word - gen selecto definitivo

CYP2D6

El citocromo CYP2D6 es un miembro del complejo enzimático P450. Interviene en metabolismo
de aproximadamente el 25% de los fármacos que actualmente se encuentran en el mercado. 1. Ejemplos de sustratos del CYP2D6
Inhibidores del CYP2D6:Antihistamínicos: Clorfenamida, Difenidramina Antipsicóticos: Clorpromazina, Haloperidol Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Antiarrítmicos de Clase I: La, a a,, Tropisetron
2.1 Variantes alélicas más relevantes
Se han identificado más de 70 alelos de este gen, cada uno de ellos, asociado a una determinada actividad de la enzima codificante. Esta gran variabilidad polimórfica implica la existencia de diversidad fenotípica a nivel individual para dicha enzima. Se han determinado cuatro fenotipos posibles en función de la actividad metabolizadora del CYP2D6: Los denominados metabolizadores lentos (PM), los intermedios (IM), los rápidos (EM) y los ultrarápidos (UM).
Fenotipo asociado a cada alelo (población CaucasianaÆ Norte de Europa y USA):

Actividad Enzimática
Frecuencia
CYP2D6*1 Actividad normal CYP2D6*3 Ausencia total de actividad metabólica CYP2D6*4 Ausencia total de actividad metabólica CYP2D6*5 Ausencia total de actividad metabólica CYP2D6*6 Ausencia total de actividad metabólica CYP2D6*8 Ausencia total de actividad metabólica CYP2D6*9 Disminución de la actividad enzimática frente a determinados sustratos. CYP2D6*10 Disminución de la actividad enzimática frente a determinados sustratos. CYP2D6*14 Ausencia total de actividad metabólica CYP2D6*17 Disminución de la actividad enzimática frente a determinados sustratos CYP2D6*35 Aumento de la actividad enzimática frente a determinados sustratos CYP2D6*41 Disminución de la expresión génica *1.1% de duplicaciones, aproximadamente, **0.2% de duplicaciones ** Frecuencias de los alelos CYP2D6*35 y CYP2D6*41 derivados de otros estudios poblacionales en que fueron estudiados, deberían reducirse los porcentajes de CYP2D6*2 entre un 10 y un 15%
Principales alelos según su funcionalidad en población Caucasiana
Alelos parcialmente funcionales: *10, *17, *41 Alelos no funcionales: *3, *4, *5, *6
Diferencias Interétnicas según los tipos de alelos
Etnia

funcionales
no funcionales
parcialmente funcionales

Aproximadamente el 95% de los Europeos clasificados como metabolizadores lentos para el
CYP2D6, presenta 2 copias (combinadas de cualquier modo) de estos 4 alelos: CYP2D6*3,
CYP2D6*4, CYP2D6*5 y CYP2D6*6. La prevalencia de dicho fenotipo en la población Caucasiana puede variar entre un 5-10%
Los individuos clasificados como metabolizadores intermedios, son heterocigotos, con un alelo
funcional y otro no funcional, o bien homocigotos para alelos parcialmente funcionales.
Fenotípicamente son incluidos junto con los metabolizadores rápidos que constituyen un 80-
94% de la población Caucasiana.
Los individuos clasificados como metabolizadotes ultrarrápidos para el CYP2D6, presentan
múltiples copias del gen funcional para el CYP2D6. La frecuencia de dicho fenotipo en la
población Caucasiana puede variar entre 1-10%. Estudios recientes en población Española (ver cuadro adjunto) indican que la frecuencia podría ser del 4,5%. COMT (catecol-O-metiltransferasa)


La catecol-O-metiltransferasa o COMT es la principal enzima que participa en las rutas
metabólicas de degradación de catecolaminas endógenas, tales como la dopamina o la
noradrenalina. Dicha enzima cataliza la reacción de O-metilación de las mismas. Existen dos formas de ésta enzima, una de ellas es soluble en el citoplasma (en todos los tejidos), y la otra se encuentra ligada a la membrana (cerebro). 1. Ejemplos de sustratos de la COMT
Mirtazapina (antidepresivo), Piridoxina (tratamiento del Parkinson) y Olanzapina (antipsicótico) 2. Polimorfismos genéticos

La transición de una guanina (G) a una
adenina (A) en el codon 108 de la COMT soluble, o la misma transición en el codon 158 de la
COMT unida a la membrana se traduce en el cambio de un aminoácido (valina a metionina) en ambos casos. Ese polimorfismo genético es funcional y afecta la actividad de dicha enzima (rango de magnitud de la variabilidad: 4 veces). El polimorfismo Val158Met, define tres genotipos (met/met, met/val y val/val) que fenotípicamente se traducen en una actividad enzimática baja, intermedia y elevada. La frecuencia de los genotipos para la COMT en la población es de met/met 35%, met/val 44% y val/val). - homocigotos para los alelos metionina (cuya nomenclatura sería COMTMET/MET) presentarían una actividad enzimática de la COMT, baja. - heterocigotos: COMTMET/VAL presentarían una actividad enzimática intermedia, mientras - homocigotos para el alelo valina: COMTVAL/VAL, presentaría una elevada actividad 5-HTT (transportador de serotonina, SLC6A4)

Se denomina SLC6A4 al gen que codifica para el transportador de serotonina (5-HTT). El 5-HTT
es una proteína responsable de transportar de forma activa serotonina en distintos tipos celulares -neuronas, células enterocromafines, plaquetas, etc.-; y se encuentra tanto en el tejido cerebral como en otros tejidos periféricos. El 5-HTT media la eliminación y el reciclaje rápido de la serotonina liberada tras la estimulación neuronal. 1. Polimorfismos genéticos

La actividad transcripcional del SLC6A4 está
modulada por una región polimórfica -denominada 5-HTTLPR (5-HTT gene-linked polymorphic region)- presente en la región promotora del gen. La 5-HTTLPR está compuesta por un elemento que se repite varias veces. El número de repeticiones de este elemento, que determina el tamaño del 5-HTTLPR, define alelos S y L (14 o 16 repeticiones, respectivamente). Se trata de un polimorfismo (inserción/deleción de 44 bp) funcional en la región promotora aproximadamente 1kb 5’ del codon iniciador. 5-HTT alelo corto (S, ‘Short’): Presenta una 5-HTTLPR más corta, compuesta por 14 elementos repetitivos. Este alelo se ha asociado a una reducción de la transcripción del gen, que conlleva a una disminución de los niveles de transportador. 5-HTT alelo largo (L, ‘Large’): Presenta una 5-HTTLPR más larga, compuesta por 16 elementos repetitivos. Este alelo se ha asociado a una transcripción del gen y unos niveles de transportador normales. Frecuencia en caucásicos (población española, ) de los tres genotipos definidos es: Genotipo Fenotipo Frecuencia en caucásicos 5-HTTLPR L/L Expresión de 5-HTT normal 35% 5-HTTLPR S/L Expresión de 5-HTT intermedia 45% 5-HTTLPR S/S Expresión de 5-HTT baja 20% 2. Implicaciones clínicas

Se han realizado muchos estudios con el objetivo de encontrar asociaciones entre los alelos S y
L del gen 5-HTT y ciertos rasgos de personalidad y comportamiento. También se ha sugerido
que el alelo S podría predisponer –conjuntamente a factores ambientales- a trastornos
afectivos
y del comportamiento.
Varios estudios han sugerido que el polimorfismo en 5-HTTLPR podría influir en la efectividad de diversos fármacos serotoninérgicos. Los individuos que presentan la variante alélica 5-HTTLPR
S responden peor al tratamiento con fluoxetina, paroxetina, citalopram y litio.

Source: http://www.estudiardrogas.imim.es/Informacion_Genotipos.pdf

Microsoft word - broken-veins-faq.doc

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