Vp4609.indd

Ugeskr Læger 171/46
V I D E N S K A B
Patienters viden om risikoen for
hudcancer efter nyretransplantation
Reservelæge Elisabeth Cramer, overlæge Knud Rasmussen & overlæge Gregor B.E. Jemec densen af NMHC hos en europæisk transplantations- ORIGINALARTIKEL
INTRODUKTION: Nonmelanom hudcancer (NMHC) er en væ-
population er 10-15% ti år efter transplantation [7]. sentlig årsag til øget morbiditet og mortalitet hos organtrans- Samtidig ses en ændring af de relative hyppigheder planterede patienter (OTP). Resultaterne fra flere studier har af NMHC-typen, således at det mere aggressive spi- vist, at OTP har mindst 3-4 gange øget risiko for at få både sy- nocellulære karcinom (SCC) stiger i hyppighed i for- stemiske og kutane cancere. Grundig patientinformation og hold til basalcellecarcinomet (BCC), som normalt er målrettede profylaktiske tiltag er stærkt indicerede. den hyppigste form. Sammenlignet med baggrunds- MATERIALE OG METODER: Et spørgeskema blev udsendt til 110
befolkningen debuterer SCC hos organtransplante- nyretransplanterede patienter i Region Sjælland. I alt 75 respon- rede tidligere, canceren er mere aggressiv og har et derede. Spørgeskemaet havde til formål at afdække, hvor meget større metastaseringspotentiale, og recidivraten er information om hudkræft patienterne mente at have modtaget, højere. Lymfeknudemetastaser optræder hos 7% af og hvordan de blev undersøgt for NMHC efter transplantationen disse patienter to år efter den primære behandling [8]. Organtransplanterede patienter udgør således RESULTATER: Respondenter adskilte sig ikke fra nonresponden-
en kendt og voksende risikopopulation for NMHC. ter mht. køn og alder. Blandt respondenter havde 22 (29%) Målrettede profylaktiske tiltag er derfor stærkt indi- modtaget mundtlig information før Tx og 38 (51%) efter. I alt 9 (12%) havde modtaget skriftlig information før Tx og 18 (24%) Horn et al [9] gennemførte i 2003 en spørge- efter. I alt 39 (53%) var informerede om deres forøgede risiko skemaundersøgelse af 25 medicinske afdelinger, der for NMHC. Blandt de transplanterede fik 4 (5%) undersøgt hud varetager den ambulante efterkontrol af organtrans- og lymfeknuder ved de ambulante opfølgningsbesøg hos den planterede patienter i Danmark. Man ville belyse KONKLUSION: Denne undersøgelse viser, at de nyretransplante-
gældende dansk klinisk praksis angående, hvilken in- rede patienter hverken er tilstrækkeligt informerede om hud- formation afdelingernes personale giver til patien- kræft og nødvendigheden af solbeskyttelse eller bliver dermato- terne mht. risikofaktorer, risikoadfærd og symptomer logisk undersøgt. Man kunne forbedre begge områder ved en på hudkræft. Man fandt, at den daglige kliniske prak- struktureret opfølgningsplan, som omfattede information og kli- sis var suboptimal, f.eks. var det kun et fåtal af afde- niske retningslinjer for undersøgelser efter Tx.
lingerne (24%), der inkluderede en fuld hudunder-søgelse i deres opfølgningsprogram. Spørgeskemaerne blev udfyldt primært af den Organtransplantationer udføres hyppigere end tid- specialeansvarlige læge på afdelingen og kan derfor i ligere. I USA blev der i 1988 udført 12.000 trans- noget omfang være udtryk for den tilstræbte grad af plantationer, og dette tal steg til 25.000 i 2002 [1]. information. Som en naturlig opfølgning af undersø- Succesraten er ligeledes vokset på grund af udvikling gelsen er det derfor relevant at spørge de transplante- i medicinsk teknologi og forbedrede immunosup- rede patienter, hvad de er informerede om, og om de- pressive behandlingsregimer. De transplanterede patienter lever derfor nu længere med deres trans-planterede organer, hvilket medfører, at en større MATERIALE OG METODER
population har et øget antal leveår med immunosup- Et spørgeskema med 24 spørgsmål blev fra juli 2006 pressiv behandling. Resultaterne fra flere studier har til april 2007 udsendt til 110 nyretransplanterede vist, at organtransplanterede patienter har 3-4 gange patienter i Region Sjælland. Dette svarer til samtlige øget risiko for at få både systemiske og kutane can- nyretransplanterede patienter, der går til opfølgning cere [2-5], og Moloney et al [6] har fundet 200 gange på Roskilde Sygehus, Roskilde, Holbæk Sygehus, øget risiko for nonmelanom hudcancer (NMHC) otte Næstved Sygehus og det tidligere Storstrøms Amts år efter transplantation hos en transplantationsko- patienter, som går til opfølgning på Rigshospitalet. horte med en alder på under 50 år sammenlignet Spørgeskemaet havde til formål at afdække, hvor med en aldersmatchet baggrundsbefolkning. Inci- meget information om hudkræft patienterne mente V I D E N S K A B
Ugeskr Læger 171/46
at have modtaget henholdsvis før og efter deres transplantation, og hvem der gav dem denne in-formation. Ligeledes blev spurgt, om hud og lymfe-knuder blev undersøgt af en læge før og efter trans-plantationen, og om de selv var blevet instrueret i undersøgelse af hud og lymfeknuder. Endelig blev der spurgt til patienternes NMHC-status henholdsvis før og efter transplanta tionen. Disse data er oplyst af patienterne selv og ikke validerede af f.eks. journal-data. Spørgeskemaundersøgelsen krævede ikke god-kendelse fra Etisk Komité. Ud af 110 patienter besvarede 75 (68%) spørge- skemaet anonymt. Der fandtes ingen signifikante
køns- eller aldersforskelle mellem de 75 patienter,
der havde besvaret spørgeskemaet og non-respon-
denterne (se Figur 1). Ikke alle 75 patienter svarede
på alle spørgsmål, men alle svar er medtaget for at
maksimere informationen, hvorfor der for enkelte
spørgsmål findes færre respondenter.
RESULTATER
Gennemsnitsalderen for hele populationen er 51 år,
for mænd 52 år og for kvinder 48 år, og den gennem-
snitlige organalder er ti ± otte år. Af de 75, som del-
tog i undersøgelsen, havde 72 patienter fået trans-
planteret en nyre og en patient nyre og hjerte, en
Information om NMHC og nødvendigheden af patient nyre og pankreas og en patient nyre og lever. solbeskyttelse blev givet af mange forskellige. For- Information om transplanterede patienters for- delingen fremgår af Tabel 1.
øgede risiko for hudkræft blev givet hos 39 ud af 74 De 75 patienter gik hver til opfølgende besøg hos patienter (53%): Medicinsk læge har informeret 25 pa- den transplantationsansvarlige læge i gennemsnit fire tienter, dermatolog 11, medicinsk sygeplejerske syv, ± to gange årligt. Fire patienter (5%) angav at få alment praktiserende læge tre, og plastikkirurg, kirurg foretaget fuldhudsundersøgelse ved disse besøg. Otte og kirurgisk sygeplejerske informerede hver en patient. ud af 74 (11%) patienter oplyste at være instrueret i selvundersøgelse af hud og lymfeknuder, men 18 ud af 74 (25%) patienter undersøgte selv deres hud og lymfeknuder. En patient havde ikke besvaret spørgs- målet. Blandt de adspurgte var 26 ud af 71 (37%) A. Hele populationen fordelt på køn, n
blevet undersøgt af en dermatolog. Fire patienter = 110. B. Svarpopulationen fordelt på
køn, n = 75. C. Hele populationen for-
Otte ud af 74 patienter oplyste at have NMHC før delt på alder, n = 110. D. Svarpopula-
transplantationen. En patient havde ikke besvaret spørgsmålet. Tre ud af 75 patienter angav at have fået huden undersøgt før transplantationen i relation til transplantationsforløbet. I alt 18 ud af 74 (24%) patienter har efter deres transplantation oplyst at have fået NMHC (se Tabel
2). Tiden fra transplantationen til diagnosen af
NMHC angives i gennemsnit at være 13 år.
DISKUSSION
Organtransplantation øger forudsigeligt risikoen for
at udvikle NMHC. I denne spørgeskemaundersøgelse
blandt nyretransplanterede patienter angav knap en ud af tre (29%) at have modtaget mundtlig informa- Ugeskr Læger 171/46
V I D E N S K A B
tion om hudkræft og nødvendigheden af forebyggelse heraf forud for deres transplantation. Kun en ud af otte (12%) skriver, at de har modtaget skriftlig infor- Antal patienter, der er blevet informeret mundtligt og skriftligt om nonmelanom hudcancer og mation før transplantationen. Disse to tal stiger til nødvendigheden af solbeskyttelse henholdsvis før og efter transplantation fordelt på, hvem der har henholdsvis 51% og 24%, hvis man spørger til mundtlig og skriftlig information givet efter trans- Mundtlig information, n (%)
Skriftlig information, n (%)
plantationen. Imidlertid husker højst 53% at være før transpl.
efter transpl.
før transpl. efter transpl.
blevet informeret om den forøgede risiko for hud- kræft. Der synes således at være betydelige mulighe- der for at forbedre informationsniveauet blandt Horn et al [9] viste, at 56% af de adspurgte trans- plantationsansvarlige afdelinger informerede mundt- ligt om symptomer på hudkræft, og 60% informerede om risikofaktorer for hudkræft. I alt 48% informerede mundtligt om mulige forebyggende tiltag, og 76% in- formerede om patienternes forøgede risiko for hud- kræft. Resultaterne i undersøgelsen af Horn et al stemmer derfor godt overens med, hvad patienterne angiver, og det er derfor muligt, at patienterne hu- a) I alt 15 patienter angiver at have modtaget mundtlig information både før og efter transplanta-tion og optræder således i begge kolonner. I alt 29 patienter har hverken modtaget mundtlig infor- sker den givne information bedre, end man kunne mation før eller efter transplantation. b) Otte patienter angiver at have modtaget skriftlig informa- forvente ud fra litteraturen [10]. Resultaterne stem- tion både før og efter transplantation og optræder således i begge kolonner. I alt 55 patienter har mer også godt overens med lignende studier fra an- hverken modtaget skriftlig information før eller efter transplantation. c) Patienter, der har modtaget dre lande. Seukeran et al [10] undersøgte således 202 information både før og efter transplantation, er her kun talt med en gang. I alt 28 patienter (37%) nyretransplanterede patienter, der alle ved udskrivel- har ikke modtaget information overhovedet, dette gælder både mundtlig og skriftlig information og både før og efter transplantation.
sessamtalen efter transplantationen informeredes mundtligt om vigtigheden af at undgå solbadning og desuden fik en folder om emnet. Alligevel kunne kun 54% af patienterne efterfølgende huske at have mod- Den selvrapporterede frekvens af opfølgningsbe- taget denne information. Både dårligere og bedre søg er i vores undersøgelse fire ± to pr. år, og 5% af resultater er dog publicerede. Undersøgelsen af patienterne får ved disse besøg undersøgt hud og Seukeran et al demonstrerer recall-bias, som også må lymfeknuder. Dette er mindre end afdelingernes selv- antages at forekomme i vores spørgeskemaundersø- rapporterede tal. Kun 37% skriver, at de er blevet un- gelse, særligt hvad angår patienternes oplysninger om niveauet af information i relation til transplanta- Alle de oven for omtalte studier og dette studie tionen, da tidspunktet for transplantationen i gen- giver et ensartet billede af en patientpopulation, der nemsnit ligger knap 11 år tilbage. Nærværende resul- er i høj risiko for en forudsigelig NMHC, men trods tater, som bygger på patienternes egne oplysninger, dette ikke er tilstrækkeligt informerede om denne kan således med fordel ses i relation til undersøgelsen høje risiko. Ydermere undersøges deres hud for sjæl- af Horn et al [9], der tager udgangspunkt i lægernes/ dent, og når det sker, er det ofte af læger, som ikke har den optimale erfaring med undersøgelser af huden. Robinson og Rigels [1] studie af 200 organtrans- I litteraturen er der foreslået en række retnings- planterede patienter viste, at kun 22% af patienterne linjer. Traywick og O´Reilly [12] anbefaler, at alle så sig selv som værende i en højrisikogruppe mht. transplantationspatienter risikovurderes ved udskri- NMHC sammenlignet med baggrundsbefolkningen. velsen efter transplantationen. Risikovurderingen Szepietowski et als [11] studie af nyretransplanterede skal ske på baggrund af Fitzpatrick-hudtype [13] og viste derimod, at 68,2% af 151 organtransplanterede evt. tidligere NMHC og har til formål at afgøre, hvor patienter var bevidste om, at de udgjorde en højrisiko- ofte patienterne skal til opfølgende besøg hos hud- gruppe for at få NMHC. I alt angav 74,8% at have mod- læge. Hvis der tilkommer NMHC eller prækankrøse taget enten mundtlig eller skriftlig information om sol- elementer, skal risikoprofilen revurderes, og interval- beskyttelse efter deres transplantation. De tilsvarende lerne mellem opfølgningsbesøgene skal forkortes. tal i vores undersøgelse er 53% (bevidst om at være i Ved disse opfølgninger skal også de regionale lymfe- høj risiko for NMHC) og 55% (modtaget enten mundt- knuder undersøges. Seukeran et al [10] foreslår, at en lig eller skriftlig information efter transplantation). dermatologkonsultation seks måneder efter trans- V I D E N S K A B
Ugeskr Læger 171/46
KONKLUSION
Resultaterne af denne undersøgelse viser, at de ny- Forekomsten af nonmelanom hudcancer efter transplantation som retransplanterede patienter hverken er tilstrække- ligt informerede om hudkræft og nødvendigheden af solbeskyttelse eller er dermatologisk undersøgte. Man kan forbedre begge områder ved at udarbejde en struktureret opfølgningsplan, der omfatter såvel information som kliniske retningslinjer for efterun- a) En mandlig patient har ikke oplyst nonmelanom hudcancer-status.
dersøgelser. Et sådant initiativ er på vej fra Dansk Dermatologisk Selskab. De i denne artikel præsen-terede data kan derfor tænkes at udgøre en refe-rence for fremtidige kvalitetssikringsinitiativer på plantationen og derefter med et års mellemrum skal området. Med en struktureret opfølgningsplan som være en fast del af opfølgningsprogrammet.
det f.eks. ses hos Ismail et al [14], kan man for- Flere udenlandske artikler [14, 15] omhandler vente, at patienternes soladfærd bedres gennem et organisation af dermatologiske specialklinikker i til- højere informationsniveau, og NMHC eller præ- knytning til transplantationscentre. Ismail et al [14] kankrøse elementer vil blive diagnosticeret i et tidli- beskriver en sådan specialklinik i London, der blev gere stadie og dermed muliggøre tidligere interven- oprettet 1989, hvor de transplanterede patienter ruti- tion. På baggrund af dette forudsiges en lavere nemæssigt henvises til dermatolog 6-12 måneder mor talitet og morbiditet som følge af NMHC. Dog er efter deres transplantation. Ved første besøg bestem- en fuldstændig elimination af NMHC-overhyppighe- mes den individuelle NMHC-risiko gennem anam- den hos organtransplanterede ikke sandsynlig, da neseoptagelse og fuld klinisk undersøgelse. Derefter flere faktorer end soleksposition så som graden af rådgives patienterne om deres forøgede risiko for immunosuppression og tilstedeværelsen af humant NMHC, om selv at holde øje med eventuelle hudlæ- papillomvirus også er risikofaktorer for NMHC sioner og om solbeskyttelse. Patienterne ses derefter årligt eller hyppigere, hvis der er klinisk indikation KORRESPONDANCE: Elisabeth Cramer, Roskilde Sygehus, Dermatologisk Afdeling,
herfor. Dette fokus på de hudrelaterede problemer DK-4000 Roskilde. E-mail: [email protected] hos organtransplanterede medfører tilsyneladende et ANTAGET: 24. februar 2009
højere informationsniveau hos patienterne. Ismail et INTERESSEKONFLIKTER: Ingen
al fandt, at 96% af de 292 patienter angav at have modtaget information om solbeskyttelse mindst en LITTERATUR
1. Robinson JK, Rigel DS. Sun protection attitudes and behaviours of solid-organ
gang. I alt 68% var klar over, at den forøgede risiko transplant recipients. Dermatol Surg 2004;30:610-5.
for NMHC var hovedårsagen til, at solbeskyttelse er 2. Sheil AG. Development of malignancy following renal transplantation in Austra- lia and New Zealand. Transplant Proc 1992;24:1275-9.
ekstra vigtigt hos transplanterede patienter. Om 3. Jemec GB, Holm EA. Nonmelanoma skin cancer in organ transplant patients. transplanterede patienter, der følges i en sådan spe- 4. Jensen AO, Olesen AB, Dethlefsen C et al. Chronic diseases requiring hospitaliza- cialklinik, har lavere morbiditet og mortalitet end tion and risk of non-melanoma skin cancers. J Invest Dermatol. 2008;128:926-31.
transplanterede, der følges hos den organansvarlige 5. Greenlee RT, Murray T, Bolden S et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin mediciner og evt. dermatolog, er endnu ikke under- 6. Moloney FJ, Comber H, O´Lorcain P et al. A population-based study of skin can- cer incidence and prevalence in renal transplant recipients. Brit J Dermatol Det er vigtigt at fremhæve, at dermatologkonsul- 7. Berg D, Otley CC. Skin cancer in organ transplant recipients: Epidemiology, tationer bør indgå som rutine i opfølgningsprogram- pathogenesis, and management. J Am Acad Dermatol 2002;47:1-17. met, som Seukeran et al foreslår. Tidligere undersø- 8. Carucci JA, Martinez JC, Zeitouni N et al. In-transit metastasis from primary cu- taneous squamous cell carcinoma in organ transplant recipients and immuno- gelser [3] beskriver en sensitivitet og specificitet på suppressed patients: clinical characteristics, management and outcome in a series of 21 patients. Derm Surg 2004;30:651-5.
henholdsvis 38% og 88-96% for diagnostik af NMHC 9. Horn J, Lock-Andersen J, Rasmussen K et al. Screening for hudcancer hos organ- foretaget af en alment praktiserende læge. Sensi- transplanterede patienter i Danmark. Ugeskr Læger 2005;167:2762-5.
10. Seukeran DC, Newstead CG, Cunliffe WJ. The compliance of renal transplant re- tivitet og specificitet bedres til 83% og 80-91%, hvis cipients with advice about sun protection measures. Br J Dermatol en dermatolog skal diagnosticere NMHC. Desuden 11. Szepietowski JC, Reich A, Nowicka D et al. Sun protection in renal transplant re- kan dermatologens diagnostiske sikkerhed forbedres cipients: urgent need for education. Dermatology 2005;211:93-7.
yderligere ved indførelsen af tekniske diagnosemeto- 12. Traywick C, O´Reilly FM. Management of skin cancer in solid organ transplant der og afgrænsede diskussioner om de kliniske karak- 13. Young AR, Walker SL. Acute and chronic effects of ultraviolet radiation on the skin. I: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI et al, eds. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. New York: McGrawHill, 2008: 810.
Gode råd om en hensigtsmæssig soladfærd kan 14. Ismail F, Mitchell L, Casabonne D et al. Specialist dermatology clinics for organ transplant recipients significantly improve compliance with photoprotection bl.a. findes på Sundhedsstyrelsens hjemmeside [18].
and levels of skin cancer awareness. Br J Dermatol 2006;155:916-25.
Ugeskr Læger 171/46
V I D E N S K A B
15. Otley CC. Organization of a specialty clinic to optimize the care of organ trans- 17. Weinstock MA, Bingham SF, Cole GW et al. Reliability of counting actinic kerato- plant recipients at risk for skin cancer. Dermatol Surg 2000;26:709-12.
ses before and after brief consensus discussion: the VA topical tretinoin 16. Mogensen M, Jemec GB. Diagnosis of nonmelanoma skin cancer/keratinocyte chemoprevention (VATTC) trial. Arch Dermatol 2001;137:1055-8.
carcinoma: a review of diagnostic accuracy of nonmelanoma skin cancer diag- 18. www.sst.dk/Forebyggelse/Miljo_hygiejne_og_sol/Sol_og_solarier.
nostic tests and technologies. Dermatol Surg 2007;33:1158-74.
Alkoholdebutalderen hos 7-18-årige unge
Reservelæge Marie Kim Wium-Andersen, reservelæge Ida Kim Wium-Andersen, ledende overlæge Ulrik Becker & læge Simon Francis Thomsen Tidlig alkoholdebut er herudover forbundet med flere ORIGINALARTIKEL
INTRODUKTION: Tidlig alkoholdebut er forbundet med en øget
ulykker, mindre social omgangskreds, og flere ar- risiko for et senere stort alkoholforbrug, alkoholafhængighed og bejdsrelaterede, psykiske [5] og skolemæssige pro- alkoholrelaterede problemer. Formålet med dette studie var at undersøge alkoholdebutalderen og faktorer af betydning herfor Resultaterne fra mange udenlandske studier har vist, at tidlig rygedebut er associeret med et større al- MATERIALE OG METODER: Som led i en astmaundersøgelse i
koholmisbrug med sværere skadevirkninger og øget 2001 blev 480 tilfældigt udvalgte børn og unge i alderen 7-18 år risiko for afhængighed [7]. Desuden øger et tobaks- interviewet, og deres forældre udfyldte et spørgeskema. Alkohol- forbrug over ti cigaretter dagligt risikoen for senere debut blev defineret som første indtagelse af mindst en gen- alkoholafhængighed blandt teenagere [8]. Omvendt øger alkoholindtag risikoen for, at unge i alderen 12- RESULTATER: Middeldebutalderen var 13,4 år hos drenge og
13,9 år hos piger (p = 0,020). Der var en signifikant sammen- Ifølge Health Behaviour in School-aged Children hæng mellem debutalder og den unges egen rygning (hazard (HBSC)-undersøgelsen fra 2006 af 11-15-årige dan- ratio 2,19; 95% konfidensinterval (KI) (1,16-4,12), p = 0,015 og ske unge fremgår det, at forældrenes alkoholforbrug med moderens rygning under graviditeten (hazard ratio 2,23; har stor betydning for, hvor meget de unge drikker, 95% KI (1,31-3,78), p = 0,003. Derimod var der ingen sammen- og hvor tidligt de begynder at drikke, således at et hæng mellem alkoholdebutalder og forældrenes alkohol- og ry- stort forbrug hos forældrene er associeret med et gevaner, socioøkonomiske status eller civilstand. KONKLUSION: Yderligere kendskab til faktorer af betydning for
alkoholdebutalderen er vigtigt i forbindelse med forebyggende I en dansk undersøgelse fra perioden 1995-1999 af unge i folkeskolens afgangsklasser påvistes det, at drenge fra familier, hvor mindst en af forældrene havde en lang uddannelse (universitetsuddannelse Danmark er et af de lande i verden, hvor unge drikker eller anden længerevarende videregående uddan- mest alkohol. Blandt 15-16-årige danske skoleelever nelse), havde en signifikant senere alkoholdebut, har 95% drukket alkohol inden for det seneste år i mens debutalderen kun i ringe grad var associeret forhold til henholdsvis 76% og 77% i Norge og Sve- med familiens økonomi. For pigernes vedkommende rige og et europæisk gennemsnit på 83%. I alt 82% af var der en tendens til, at de økonomisk dårligst stil- danske unge havde været fulde i samme periode mod lede debuterede tidligt, men der var ingen sammen- et gennemsnit i Europa på 53% [1]. Ifølge Sundheds- hæng med forældrenes uddannelsesniveau [12]. I an- styrelsens monitorering af unges livsstil og dagligdag dre danske undersøgelser har man dog ikke kunnet (MULD)-rapport fra 2004 var 71% af drengene og påvise nogen sammenhæng mellem forældrenes so- 74% af pigerne under 15 år, da de drak alkohol første cioøkonomiske status og børnenes alkoholvaner og gang, mens 54% af både pigerne og drengene var un- debutalder [11]. Børn i skilsmissefamilier begynder der 15 år, da de var fulde første gang [2]. at drikke tidligere end børn fra intakte familier [11] – Tidlig alkoholdebut (før 14 år) øger risikoen for en tendens der også er fundet i internationale studier alkoholafhængighed senere i livet [3]. Pedersen & Skrondal estimerede på baggrund af et prospektivt Formålet med dette studie var at undersøge alko- studie, at forøgelse af debutalderen med 10% vil holdebutalderen og faktorer med potentiel betydning medføre et 35% fald i det senere alkoholindtag [4]. herfor. Vi ønskede at undersøge, om rygere havde en

Source: http://ugeskriftet.dk/files/ugeskriftet.dk/artikel_5539.pdf