Obst.2.004.(11).av.

REV CHIL OBSTET GINECOL 2004; 69(2): 157-162 EN LA ANTICONCEPCIÓN DE. / HORACIO CROXATTO A. y cols.
MECANISMO DE ACCIÓN DEL LEVONORGESTRELEN LA ANTICONCEPCIÓN DE EMERGENCIA Horacio Croxatto A.1, María Elena Ortiz S.1,a 1Investigadores asociados, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile En esta revisión se actualiza el mecanismo de acción del levonorgestrel (LNG) usado en anticoncepción de emergencia. El análisis crítico de la estimación de la eficacia anticonceptiva del LNG indica que su tasade falla es más alta que la publicada. El LNG aumenta la viscosidad del moco cervical impidiendo que losespermatozoides del reservorio cervical vayan a renovar la población espermática en el sitio de fecunda-ción. Diversos autores han documentado que LNG suprime el pico preovulatorio de gonadotrofinas einterfiere con el proceso ovulatorio en la mujer y en modelos animales. Administrado después de lafecundación en rata y Cebus apella, no interfiere con la implantación del embrión. Se concluye que LNGpreviene el embarazo solamente cuando se administra en un momento del ciclo menstrual en el cual puedeimpedir la fecundación y que el método falla cuando la administración es más tardía.
PALABRAS CLAVES: Levonorgestrel, migración espermática, ovulación
This review updates the mechanism of action of levonorgestrel (LNG) used for emergency contraception.
A critical analysis of estimates of the contraceptive efficacy of LNG indicates that its failure rate is higherthan previously reported. Under the effect of LNG, cervical mucus turns highly viscous and hinders the exitof sperm from the cervical reservoir needed to renew the sperm population at the site of fertilization. Severalauthors have documented that LNG suppresses the preovulatory surge of gonadotropins and interferes withthe ovulatory process in women and in animal models. LNG does not interfere with embryo implantation inrats and Cebus apella, when it is administered after fertilization. In conclusion, LNG prevents pregnancy onlywhen it is administered at a time of the menstrual cycle in which it can impede fertilization and the methodfails when it is given at later stages of the cycle.
KEY WORDS: Levonorgestrel, sperm migration, ovulation
INTRODUCCIÓN
cada cuando la mujer que no desea un embarazoha sido forzada a tener una relación sexual, o la La anticoncepción hormonal de emergencia tuvo voluntariamente pero sin usar protección (AE) comprende píldoras anticonceptivas que las anticonceptiva o la protección que usó fue de- mujeres pueden utilizar en los días siguientes a fectuosa. Es solamente una alternativa de emer- una relación sexual no protegida con el fin de gencia cuando no hay otra forma de impedir un evitar un embarazo no deseado. La AE está indi- embarazo. No es adecuada para ser usada en vez de la anticoncepción hormonal de uso regular cols (7) para establecer la probabilidad de emba- ya que es mucho menos efectiva y por usar dosis razo después de un coito único. La población que más altas produce más síntomas adversos.
estudió Wilcox y cols estaba constituida mayorita- La AE, comprende las píldoras de progestina riamente por parejas de fertilidad probada y todas sola que contienen 0,75 mg de levonorgestrel sanas, que querían embarazarse de modo que su (LNG) y las píldoras combinadas que contienen probabilidad de embarazo es la más alta que se 0,5 mg de LNG y 0,1 mg de etinil estradiol (Méto- puede esperar. Esa probabilidad es la que se apli- do de Yuzpe). Los productos disponibles en Chile ca a las mujeres que acuden a solicitar AE, a son Postinor-2 y TACE, que suministran dos table- pesar de que no son probadamente fértiles y algu- tas de LNG que contienen 0,75 mg cada una y nas son portadoras de infecciones genitales que que se toman dentro de las primeras 120 horas reducen la fertilidad. Se sabe que en la población que siguen a la relación sexual, y lo antes posible general, 10-15% de las parejas son infértiles de modo que la fertilidad de esta población está so- El LNG es un derivado de la 19-nortestostero- brestimada. Por otra parte Senosiain y cols (8) na que actuando a través del receptor de la pro- reportaron que cerca del 40% de las mujeres que gesterona imita los efectos de la hormona natural solicitan AE por falla de un método de barrera no por lo que se clasifica como agonista o progestina.
tiene espermatozoides en la vagina. Como este Como toda progestina, mantiene el embarazo en examen no se hace en los estudios de eficacia, animales ovariectomizados, convierte el endome- estas mujeres se incluyen inadvertidamente en el trio proliferativo en receptivo e inhibe la ovulación grupo en riesgo de embarazarse. Todos estos facto- cuando se administra en la fase folicular.
res llevan a sobrestimar la eficacia anticonceptivade este método en una magnitud imponderable.
EFICACIA ANTICONCEPTIVA DEL LNG USADO
Si la eficacia de este método fuera vecina a 100% no habría duda alguna que tendría que evi-tar algunos embarazos por interferencia con even- Hasta ahora no se ha podido determinar la tos posteriores a la fecundación, pero no es así.
eficacia anticonceptiva del LNG usado como AE De hecho una explicación coherente de su meca- con una precisión comparable a la del resto de los nismo de acción necesariamente tiene que dar métodos anticonceptivos debido a que no es posi- cuenta no sólo de cómo evita algunos embarazos ble contar con un grupo control que permita esta- sino que también por qué no los evita todos (9, blecer cuantos embarazos se producirían si no se 10). Esta revisión resume los resultados de inves- usara el método. Para el resto de los métodos tigaciones que aportan información sobre el meca- anticonceptivos los grupos controles son las pare- jas que intentan embarazarse teniendo relacionessexuales ad libitum, sin usar ninguna forma de EFECTO DEL LNG SOBRE LA MIGRACIÓN Y
protección. Para establecer cuantos embarazos VITALIDAD ESPERMÁTICA
previene la AE sería necesario tratar mujeres quesolicitan el método con LNG o con placebo en un Un coito único puede producir un embarazo diseño aleatorio y doble ciego, lo cual es ética- solamente si tiene lugar en el día en que ocurre la mente inadmisible. Por ello sólo hay estimaciones ovulación o en los 5 días que la preceden y en de su eficacia. Piaggio y cols. (2) estiman que cualquiera de estos días la probabilidad de que cuando se usa LNG en los primeros 4 días que ocurra un embarazo reconocible clínicamente no siguen a la relación sexual, se previene 79-85% supera el 27% (7). Estos seis días constituyen el de los embarazos esperados y cuando se usa en período fértil del ciclo menstrual y su distribución asimétrica en torno al día de la ovulación se debe Los métodos usados para estimar la eficacia a dos factores. Por una parte los espermatozoides anticonceptiva de la AE han sido cuestionados (3- pueden conservar su viabilidad y capacidad fecun- 6) pues conducen a sobrestimar la proporción de dante hasta por cinco días en las criptas del cuello embarazos que se previenen debido a que se uterino. Allí se forma un reservorio que surte con- presume erróneamente un mayor número de mu- tinuamente a la trompa de Fallopio de nuevos jeres expuesta al riesgo de embarazo que el nú- espermatozoides durante varios días hasta que se mero real. En los estudios de eficacia se le atribu- produce la ovulación. Por otra parte, el óvulo ne- ye a la población de usuarias de AE la misma cesita ser fecundado pocas horas después de la fertilidad que a la población que estudió Wilcox y ovulación para generar un zigoto sano que sea MECANISMO DE ACCIÓN DEL LEVONORGESTREL EN LA ANTICONCEPCIÓN DE. / HORACIO CROXATTO A. y cols.
viable mas allá de la implantación. El 83% de losdías del período fértil están antes de la ovulación,y cuando el coito ocurre en alguno de estos días,los espermatozoides tienen que esperar entre 1 y5 días en el tracto genital de la mujer hasta queocurra la ovulación. Esta circunstancia ofrece unaposibilidad real y concreta de que en la mayoríade los casos el LNG pueda actuar sobre la migra-ción o vitalidad de los espermatozoides o sobre elproceso ovulatorio o sobre ambos y de ese modoprevenir la fecundación.
El LNG no tiene in vitro un efecto directo sobre los espermatozoides que afecte de un modo ad- Figura 1. Se ilustra en forma esquemática la explicación verso su movilidad o capacidad fecundante al de cómo levonorgestrel (LNG) usado para anticoncepción menos en las concentraciones que ocurrirían in de emergencia previene algunos embarazos pero no los vivo (11, 12). Por otra parte, diversos estudios han previene todos. En la parte superior se ilustra que des- confirmado que el LNG actúa sobre las células pués de tener una relación sexual en el período fértil del mucosas del cuello uterino alterando su secreción ciclo, la mujer toma prontamente LNG, lo que suprime la de un modo que la torna muy viscosa hasta el ovulación y por este mecanismo previene el embarazo.
punto de suprimir totalmente el avance de los En la parte inferior se ilustra que después de tener una espermatozoides a través del moco cervical (13, relación sexual en el período fértil del ciclo y muy cerca- 14). Kesserü y cols (15) reportaron que la admi- no a la ovulación, la mujer toma el LNG, luego que ha nistración de 0,4 mg de LNG 3-10 horas después ocurrido la ovulación y la fecundación. Tomado en estemomento ya no interfiere con los procesos que siguen, del coito produce una disminución del número de la mujer experimenta atraso menstrual y se establece un espermatozoides recuperados de la cavidad uteri- na, 3 horas después del tratamiento; aumenta elpH del fluido uterino a las 5 horas lo cual inmo-viliza a los espermatozoides; y aumenta la viscosi-dad del moco cervical a partir de las 9 horas proceso en el cual adquieren movilidad hiperacti- impidiendo el paso de más espermatozoides hacia vada, después de lo cual pierden en corto tiempo la cavidad uterina. Estas observaciones fueron su vitalidad. Mientras se espera que ocurra la hechas utilizando un 57% de la dosis que se usa ovulación, la población de espermatozoides que actualmente, no obstante son relevantes al modo se encuentra en la trompa de Fallopio está en constante renovación gracias a nuevos esperma- Los pocos datos disponibles sobre migración tozoides que llegan desde el reservorio cervical.
espermática en la mujer, muestran que ocurre Por lo tanto, para que la fecundación sea posible como en el resto de los mamíferos. Después de se requiere que la migración de nuevos esper- una fase rápida y breve en la cual los primeros matozoides desde el reservorio cervical hacia el espermatozoides llegan a la trompa pocos minu- sitio de fecundación persista hasta que ocurra la tos después del coito, hay una fase sostenida en la cual los espermatozoides migran en sucesivas La eficiencia de este proceso se puede estimar cohortes desde el reservorio cervical hacia la trom- observando la proporción de óvulos que se fecun- pa en el curso de varios días. Los únicos experi- dan después de tener relaciones sexuales en el mentos que han evaluado la capacidad fecundante período fértil. Alvarez y cols (17) lograron recupe- de estas dos poblaciones de espermatozoides re- rar el óvulo de la trompa de 20 mujeres de fertili- velan que sólo los de la fase sostenida tienen la dad probada, que tuvieron al menos una relación capacidad de fecundar (revisión en referencia 16).
sexual en el período fértil verificada por el hallaz- La fase sostenida mantiene en la trompa una po- go de espermatozoides en el cuello uterino. Sólo blación de espermatozoides con capacidad fecun- 10 de estos óvulos estaban fecundados, lo cual dante hasta que se produzca la ovulación. Los indica que en las mejores condiciones, la tasa de que llegan a la trompa no se quedan en ella ni fecundación in vivo en la especie humana es cer- persisten viables por mucho tiempo. En efecto, cana al 50%. Es decir, si 100 mujeres de fertilidad algunos pasan a la cavidad peritoneal o bien se probada tienen relaciones sexuales no protegidas adhieren al epitelio de la trompa por algunas horas, en el período fértil, en sólo 50 de ellas ocurriría la fecundación. Si es así en condiciones óptimas, es mm de diámetro (n=16-22 por grupo) en un diseño de suponer que en condiciones no óptimas, vale cruzado, doble ciego y randomizado. Observaron decir cuando el LNG está interfiriendo con la mi- muy buena correlación entre el diámetro folicular gración y función espermática, la tasa de fecunda- al momento de administración y la ausencia de ción está probablemente muy comprometida. La ruptura folicular ecográfica y ausencia del pico interferencia del LNG con la fase sostenida de la preovulatorio de gonadotrofinas en los cinco días migración espermática, demostrada por Kesserü y siguientes al tratamiento. Esto se observó en el cols (15), podría reducir o anular la probabilidad 94%, 91% y 47% de los ciclos tratados con LNG, de que ocurra la fecundación, si es que llega a respectivamente, contra 62%, 45% y 13% en los ciclos controles de las mismas mujeres.
Es evidente que LNG administrado durante la EFECTOS DEL LNG SOBRE EL PROCESO
fase folicular tiene la capacidad de interferir con el OVULATORIO
proceso ovulatorio, ya sea suprimiendo el pico deLH, la ruptura folicular o la luteinización, lo cual La posibilidad de que LNG administrado como parece depender del momento en que se adminis- AE inhiba la ovulación en la mujer ha sido explo- tra. No se ha evaluado su posible interferencia rada por varios autores utilizando diversos diseños con otros componentes críticos del proceso experimentales. En algunos casos, el LNG ha sido ovulatorio, como son la maduración del oocito y la administrado en el día del pico de LH (LH+0) en la orina, el cual es fácil de detectar, pero tiene elinconveniente de que la ovulación suele ocurrir en EFECTOS SOBRE EL ENDOMETRIO
ese mismo día y por lo tanto es demasiado tardepara inhibirla. De hecho, los datos indican que Durand y cols (19), Marions y cols (20), y dado el LNG en ese día, inhibe la ruptura folicular Palomino y cols (23) usaron distintos diseños para o interfiere con la formación de un cuerpo luteo examinar la posibilidad de que el LNG interfiera sólo en una baja proporción de los ciclos tratados: con el desarrollo progestacional del endometrio, el a modo de ejemplo, 5 de 12 casos en el estudio cual es considerado esencial para que se implante de Hapangama y cols (18), y 0 de 11 casos en el el blastocisto. Para esto compararon aspectos estudio de Durand y cols (19). En algunos casos morfológicos y moleculares en biopsias tomadas se intentó administrar el LNG dos días antes del en el período receptivo luego de administrar LNG pico de LH (LH-2) pero es difícil acertar y es casi en el período periovulatorio. Encontraron mínimas imposible determinar en cuantos casos se logró.
o ninguna diferencia en los parámetros examina- En el estudio de Marions y cols (20), el tratamien- dos en comparación con los ciclos controles de to con LNG en LH-2 suprimió el pico de LH en 5 las mismas mujeres. Los resultados de estos estu- de 5 casos, no se determinó si hubo o no hubo dios confirman que, cuando no suprime la fase ruptura folicular, pero se detectó fase lutea de lutea, el LNG administrado como AE no interfiere características normales en los 5 casos. Posterior- con el desarrollo progestacional del endometrio.
mente perfeccionaron el diseño del estudio, agre- Esto no es sorprendente ya que desde un punto gando evaluación ecográfica del folículo, y confir- de vista fisiológico y farmacológico, parece muy maron que en 7 de 7 casos el tratamiento con improbable que la administración de esta proges- LNG suprimió la ovulación (21). En el estudio de tina altere el proceso que normalmente es induci- Durand y cols, (19) el tratamiento dado presunta- do por la progesterona al actuar sobre el endo- mente entre LH-2 y LH-4 fue seguido de ruptura metrio proliferativo. En conclusión, estos estudios, folicular y niveles significativamente disminuidos realizados en la mujer, muestran que LNG admi- de progesterona en la fase lutea en 8 de 8 casos.
nistrado en las dosis que se usan como AE no Finalmente, en este mismo trabajo se trató a un produce cambios en el endometrio que sean sufi- grupo de mujeres en el día 10 del ciclo menstrual.
cientes para interferir con la implantación.
En 12 de 15 se inhibió la ovulación (no huboruptura folicular ni fase lutea), y en otras tres se ESTUDIOS EN LA RATA Y EN LA MONA
postergó la ovulación más allá del límite máximode los 6 días que pueden esperar los espermato- La experimentación en animales permite exa- zoides al óvulo. Croxatto y cols (22) administraron minar el efecto del LNG sobre etapas críticas del LNG o placebo en la fase folicular cuando el folí- proceso reproductivo que no se pueden examinar culo dominante tenía 12-14 mm, 15-17 mm o 18 en la mujer por limitaciones éticas y logísticas.
MECANISMO DE ACCIÓN DEL LEVONORGESTREL EN LA ANTICONCEPCIÓN DE. / HORACIO CROXATTO A. y cols.
Müller y cols (24) examinaron el efecto de LNG Aura M, Vanrell C, Gispert M, Vega C, y cols. The sobre la ovulación, la fecundación y la implanta- role of matching menstrual data with hormonal ción en la rata. Para esto administraron LNG en measurements in evaluating effectiveness of post- distintos momentos del ciclo estral o de la preñez coital contraception. Contraception 1999; 60: 243-7 5. Espinós JJ. Emergency Contraception: Evaluation temprana. Observaron que LNG inhibió total o of Effectiveness. XVII FIGO Congress of Gynecology parcialmente la ovulación dependiendo del mo- and Obstetrics, 2-7 November 2003, Santiago, Chi- mento del tratamiento y de la dosis administrada, en tanto que las mismas dosis no interfirieron con 6. Raymond E, Taylor D, Trussel J. Steiner MJ. Mini- la fecundación ni con la implantación. Por lo tanto, mum effectiveness of the levonorgestrel regimen of en la rata, la administración post-coital de LNG en contraception. Contraception 2004; 69: 79-81.
dosis más altas que las usadas como AE en la 7. Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Post ovulatory mujer, y que son capaces de inhibir la ovulación, ageing of the oocyte and embryo failure. Human no interfieren con el desarrollo preimplantacional 8. Senosiain R, Matas A, Vanrell C, Peon S, Mazzanti I, Gou M, Gonzalez M, y cols. ¿Cuál es el grado de Ortiz y cols (25) examinaron el efecto del LNG exposición seminal en las parejas que solicitan con- sobre la ovulación y sobre la tasa de embarazo en tracepción postcoital? 4ème congrès de la Société la mona Cebus apella. Para ello utilizaron un dise- Européenne de Gynécologie. Barcelona, Octubre ño en el cual cada hembra fue su propio control, siendo tratada con LNG en un ciclo y con placebo Croxatto HB, Ortiz ME, Müller AL. Mechanism of en otro, con un ciclo de descanso entremedio, y action of emergency contraception. Steroids 2003; siendo la secuencia determinada en forma aleato- ria. Observaron que la administración de LNG 10. Gemzell-Danielsson K, Marions L. Mechanism of inhibió o postergó la ovulación cuando éste se action of mifepristone and levonorgestrel when used administró en la fase folicular avanzada, mientras for emergency contraception. Human ReproductionUpdate, 2004; 10: 341-8.
que no interfirió con la ovulación cuando esta era 11. Yeung WS, Chiu PC, Wang CH, Yao YQ, Ho PC.
inminente. La administración postcoital de LNG, The effects of levonorgestrel on various sperm cuando se presumía que ya había ocurrido la fe- functions. Contraception 2002; 66: 453-7.
cundación, no disminuyó la tasa de implantación 12. Bahamondes L, Nascimento JAA, Munuce MJ, en comparación con los controles tratados con Fazano F, Faúndes A. The in vitro effect of levonor- gestrel on the acrosome reaction of human sperma- En conclusión, el conjunto de resultados ob- tozoa from fertile men. Contraception 2003; 68: 55- tenidos en la mujer, en la rata y en la mona muestran que el efecto anticonceptivo de LNG 13. Brache V, Faúndes A, Johansson E, Alvarez F.
administrado como AE se ejerce porque interfiere Anovulation, inadequate luteal phase and poorsperm penetration in cervical mucus during prolon- con procesos previos a la fecundación y no sus- ged use of Norplant® implants. Contraception 1985; tenta la hipótesis de que pueda prevenir embara- zos interfiriendo con la implantación del embrión.
14. Croxatto HB, Diaz S, Salvatierra AM, Morales P, Ebensperger C, Brandeis A. Treatment with Norplant® BIBLIOGRAFÍA
subdermal implants inhibits sperm penetrationthrough cervical mucus in vitro. Contraception 1987; 1. Piaggio G, von Hertzen H, Grimes DA, Van Look PF. On behalf of the Task Force on Postovulatory 15. Kesserü E, Garmendia F, Westphal M, Parada J.
Methods of Fertility Regulation. Timing of emergency The hormonal and peripheral effects of d-norgestrel contraception with levonorgestrel or the Yuzpe in postcoital contraception. Contraception 1974; 10: 2. Piaggio G, von Hertzen H. Effect of the delay in the 16. Croxatto H.B. Gamete Transport. Cap. 18. En: administration of levonorgestrel for emergency Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z. (eds): Repro- contraception. XVII FIGO Congress of Gynecology ductive Endocrinology, Surgery, and Technology.
and Obstetrics, 2-7 november 2003, Santiago, Chi- New York, USA: Lippincot-Raven, 1996; 386-402.
17. Alvarez F, Brache V, Fernandez E, Guerrero B, 3. Espinós JJ. Contracepción postcoital: análisis crítico Guiloff E, Hess R, Salvatierra AM, y cols. New de la eficacia del método. 4ème congrès de la insights on the mode of action of intrauterine Société Européenne de Gynécologie. Barcelona, contraception devices in women. Fertil Steril 1988; 4. Espinos JJ, Rodriguez-Espinosa J, Senosiain R, 18. Hapangama D, Glasier AF, Baird, DT. The effects of pre-ovulatory administration of levonorgestrel on the levonorgestrel emergency contraceptive dose or a menstrual cycle. Contraception 2001; 63: 123-9.
single 0.75 mg dose given on the days preceding 19. Durand M, Cravioto MC, Raymond EG, Duran- ovulation. Contraception 2004, en prensa.
Sanchez O, Cruz-Hinojosa ML, Castell-Rodriguez A, 23. Palomino A, Boric A, Gabler F, Espinoza A, Vega Schiavon R, y cols: On the mechanisms of action of M, Devoto L. Efecto de levonorgestrel como anti- short-term levonorgestrel administration in emergen- conceptivo de emergencia sobre receptores de pro- cy contraception. Contraception 2001; 64: 227-34.
gesterona durante la ventana de implantación. Re- 20. Marions L, Hultenby K, Lindell I, Sun X, Stabi B, vista Cubana de Salud Pública 2003; 29 Supl Nº 1: Gemzell Danielsson K. Emergency contraception with mifepristone and levonorgestrel: mechanism of 24. Müller AL, Llados CM, Croxatto HB. Postcoital action. Obstet Gynecol 2002; 100: 65-71.
treatment with levonorgestrel does not disrupt post- 21. Marions L, Cekan SZ, Bygdeman M, Gemzell- fertilization events in the rat. Contraception 2003; Danielsson K. Effect of emergency contraception with levonorgestrel or mifepristone on ovarian func- 25. Ortiz ME, Ortiz RE, Fuentes M, Parraguez VH, tion. Contraception 2004; 69: 373-7.
Croxatto HB. Post-coital administration of levonor- 22. Croxatto HB, Brache V, Pavez M, Cochon L, gestrel does not interfere with post-fertilization Forcelledo ML, Massai R, Faundes A, y cols.
events in the new-world monkey Cebus apella.
Pituitary-ovarian function following the standard

Source: http://sicapacitacion.com/libmedicos/Levonogestrel.pdf