Informe de evaluacin

COMITÉ DE EVALUACIÓN
DE NUEVOS
MEDICAMENTOS DE
INFORME DE EVALUACIÓN
RETAPAMULINA
▲ ALTARGO® (GlaxoSmithkline) Pomada 1% 5g PVP 11,71 €D06AX. Terapia Dermatológica. Antibióticos y quimioterápicos: INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Tratamiento a corto plazo de las siguientes infecciones cutáneas superficiales: • Pequeñas heridas infectadas, excoriaciones o heridas suturadas. No debe utilizarse en el tratamiento de infecciones en las que se sospeche que pueden estar producidas por S. aureus resistente a meticilina (SARM) 1. No se debe usar para el tratamiento de abscesos 1. No está aprobado para el tratamiento de dermatosis secundarias infectadas 2. MECANISMO DE ACCIÓN
Retapamulina es un derivado semisintético de pleuromutilina, aislado de la fermentación del hongo Clitopilus passeckerianus. Retapamulina es principalmente un agente bacteriostático. Inhibe de forma selectiva la síntesis de proteínas bacterianas por interacción en un único lugar de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, que es distinto de los sitios de unión de otros antibacterianos no-pleuromutilina que interactúan con el ribosoma. Retapamulina no muestra resistencia cruzada específica con otras clases de agentes antibacterianos. Retapamulina es principalmente un agente bacteriostático frente a S. aureus y S. pyogenes. Los organismos intrínsecamente resistentes son: Enterobacteriaceae, P. aeruginosa y Enterococcus faecalis. FARMACOCINÉTICA

Retapamulina sólo se absorbe en cantidades mínimas en circulación sistémica. Es un potente
inhibidor del CYP-3A4 en hígado. Basándose en la baja concentración plasmática alcanzada
en humanos, incluso en piel erosionada o heridas infectadas, no es esperable que se produzca
una inhibición relevante in vivo.
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Retapamulina se utiliza únicamente para uso cutáneo en adultos y niños mayores de 9 Hay que aplicar una capa fina de pomada en la zona afectada 2 veces al día durante 5 días. Se puede cubrir la zona tratada con un vendaje o gasa estéril. En pacientes menores de 18 años la superficie total a tratar no debe ser superior al 2% Los pacientes que no muestren una respuesta clínica en 2-3 días deben ser reevaluados y se debe considerar una terapia alternativa. EFICACIA CLÍNICA

Su eficacia y seguridad se han evaluado en cinco ensayos clínicos 3-6 aleatorizados, dos de los
cuales (030A y 030B) son idénticos y se publicaron conjuntamente3. En total se incluyeron
3.177 pacientes mayores de nueve meses. De los cinco ensayos clínicos, en uno se comparó
con placebo6 y en el resto frente a comparadores activos, tanto tópicos (ácido fusídico5) como
sistémicos por vía oral (cefalexina 3,4).
Retapamulina se ha estudiado en el tratamiento de infecciones secundarias de lesiones
traumáticas (laceraciones, abrasiones o heridas suturadas)3, en infecciones secundarias a
dermatosis 4 y en el tratamiento del impétigo (hay un estudio frente a placebo6, que no se
evalúa en este informe, y otro frente a ácido fusídico5).
Los cuatro ensayos frente a comparador activo3-5 son estudios de no inferioridad, donde se
establece el margen de no inferioridad en el 10%, es decir, los tratamientos son considerados
no inferiores cuando el límite inferior del intervalo es mayor o igual al -10%. Se definen cuatro
poblaciones de pacientes:
Por intención de tratar clínica (ITTC): todos aquellos pacientes aleatorizados y Por intención de tratar bacteriológica (ITTB): los ITTC con patógeno aislado en la Por protocolo clínico (PPC): los ITTC que no han violado el protocolo. Por protocolo bacteriológico (PPB): los ITTB que no han violado el protocolo. La variable principal para evaluar la eficacia fue la tasa de curación clínica, cuando se resuelven o mejoran los signos o síntomas de la infección y no se requiere antibiótico adicional. En todos los ensayos, las lesiones se evaluaban con una escala de infección de la piel (Skin Infection Rating Scale - SIRS) y para la inclusión del paciente en el ensayo se requería una puntuación ≥ 8 puntos (la puntuación máxima que se puede alcanzar en la escala son 42 puntos). En todos los estudios existe una restricción sobre el área máxima tratada (100 cm2 o hasta el 2% de la superficie corporal en menores de 18 años). Esta restricción está basada en la exposición sistémica y uso en diferentes grupos de edad a partir de 9 meses 2. Infecciones secundarias de la piel por lesiones traumáticas (heridas infectadas,
excoriaciones o heridas suturadas)
• Comparación de retapamulina frente a cefalexina oral. En los dos ensayos idénticos y publicados conjuntamente3 se comparó la eficacia de retapamulina pomada al 1% 2 veces al día durante 5 días frente a cefalexina oral 500 mg/12h durante 10 días en 1.904 pacientes con lesiones traumáticas con infección secundaria. Los porcentajes de curación clínica a los 7-9 días del tratamiento para los datos combinados de los dos estudios fueron del 89,5% con retapamulina frente al 91,9% con cefalexina. La diferencia entre los tratamientos fue -2,4 IC 95% (-5,4; 0,5). Cuando se analiza por subgrupos de diagnóstico (heridas abiertas o abscesos), la diferencia entre los tratamientos en el subgrupo de los abscesos fue de -4,2% IC 95% (-12,8; 4,4). Aunque los estudios no están estratificados por diagnóstico y no tienen poder suficiente para realizar comparaciones entre los tratamientos en los diferentes diagnósticos, retapamulina parece mostrar algún problema en el tratamiento de abscesos. Por ello, retapamulina no tiene la indicación aprobada en el tratamiento de abscesos. Además, existe una asociación entre los abscesos y la infección por S. aureus SARM por lo que tampoco está aprobado el uso de retapamulina frente a S. aureus SARM a pesar de haber demostrado eficacia in vitro. Infecciones secundarias de la piel por dermatosis (dermatitis atópica, psoriasis o
dermatitis de contacto)
• Comparación de retapamulina frente a cefalexina oral. En un ensayo4 se comparó retapamulina pomada al 1% 2 veces al día durante 5 días frente a cefalexina oral 500 mg/12h durante 10 días en adultos (ó 12,5 mg/Kg dos veces al día durante 10 días en pacientes menores de 13 años) en 546 pacientes con dermatitis atópica, psoriasis o dermatitis de contacto en las que existía una infección secundaria. Los porcentajes de curación clínica a los 7-9 días después de haber finalizado el tratamiento fueron 85,9% con retapamulina frente a 89,7% con cefalexina. La diferencia entre los tratamientos fue de -3,8 IC 95% (-9,9; 2,3). Las diferencias entre los tratamientos están justo dentro de los límites predefinidos (10%) para establecer la no inferioridad entre los fármacos. En otras poblaciones predefinidas de pacientes, retapamulina dio rangos de éxito clínico inferiores a cefalexina y el valor inferior del intervalo de confianza se encontraba entre -9,7 y -13,9, escapándose del límite establecido. Estos valores inconsistentes parecen ser la razón por la que la EMEA no ha aprobado la indicación a retapamulina del tratamiento de infecciones secundarias por dermatosis. Impétigo
• Comparación de retapamulina frente a ácido fusídico
Se ha publicado un ensayo clínico5 de no inferioridad ciego para el observador en 517
pacientes, en el que se compara retapamulina 1% pomada, 2 veces al día durante 5 días frente
a ácido fusídico 2% pomada 3 veces al día durante 7 días.
La curación clínica al finalizar el tratamiento fue de 99,1% con retapamulina frente al 94,0%,
con ácido fusídico. Diferencia 5,1% IC 95% (1,1; 9,0).
La curación a los 14 días fue de 96,4% con retapamulina frente al 93,7%, con fusídico.
Diferencia 2,7% IC 95% (-1,8; 7,2).
Retapamulina ha demostrado la no inferioridad clínica y bacteriológica frente a ácido fusídico.
Hubiera sido muy interesante disponer de ensayos comparativos de retapamulina frente a
mupirocina, por ser uno de los antibióticos de elección en estas indicaciones y siendo, además,
los dos principios activos del mismo laboratorio.
SEGURIDAD
Efectos adversos 1,4
• Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10): irritación en la zona de aplicación. • Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100): dolor, prurito y/o eritema en el lugar de El porcentaje máximo de abandonos por efectos adversos en los pacientes tratados con retapamulina en los diferentes ensayos clínicos ha sido de un 1,7%4. Contraindicaciones
• Hipersensibilidad conocida o presunta a retapamulina o al excipiente. Precauciones especiales de empleo

• Si aparecen casos de sensibilización o irritación local grave con el uso de retapamulina, se debe interrumpir el tratamiento, retirar cuidadosamente la pomada e instaurar una terapia alternativa apropiada para la infección. • Se debe evitar el contacto de retapamulina con los ojos y mucosas y la ingesta. • Retapamulina no debe utilizarse en el tratamiento de infecciones producidas o que se sospeche que puedan estar producidas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR). En ensayos clínicos realizados en pacientes con heridas abiertas infectadas secundariamente, la eficacia de retapamulina fue inadecuada en pacientes con infecciones causadas por SAMR. • Se debe considerar una terapia alternativa si no hay mejoría o hay un empeoramiento del área infectada después de 2 ó 3 días de tratamiento. • No se debe usar retapamulina para el tratamiento de abscesos. • Retapamulina pomada contiene hidroxitolueno butilado, que puede causar una reacción local en la piel (ej. dermatitis de contacto) o irritación en los ojos y mucosas. • Tal y como ocurre con otros antibacterianos, el uso prolongado de retapamulina puede dar lugar a un sobrecrecimiento de microorganismos no susceptibles, incluyendo hongos. • No se ha establecido la seguridad y eficacia en los siguientes casos: - Casos en los que el número de lesiones por impétigo sea mayor de 10 y que superen una superficie total de 100 cm2. - En lesiones infectadas que superen los 10 cm de longitud o una superficie total de mas de 100 cm2.[0] Utilización en situaciones especiales
• Embarazo: No existen datos clínicos sobre la utilización en mujeres embarazadas.
• Lactancia: No se sabe si se excreta en leche humana.
• Insuficiencia renal y/o hepática: No se requiere ajuste de dosis.
• Ancianos (> 65 años): No se requiere ajuste de dosis.
Interacciones
• No se ha estudiado el efecto del uso concomitante de retapamulina y otros productos tópicos en el mismo área de la piel, por lo que no se recomienda. • Retapamulina es un potente inhibidor del CYP3A4 pero no se considera necesario realizar ningún ajuste de dosis cuando se aplica retapamulina en pomada durante el tratamiento sistémico concomitante con fármacos inhibidores del CYP3A4, debido a la baja exposición sistémica tras la aplicación tópica de la primera en pacientes. LUGAR EN TERAPÉUTICA

Las infecciones dermatológicas superficiales (como el impétigo, las pequeñas heridas infectadas, las excoriaciones o las heridas suturadas) tienen una alta tasa de curación con los tratamientos actualmente disponibles (mupirocina, ácido fusídico y cefalexina). Los patógenos más frecuentes en este tipo de infecciones son S.aureus y S. pyogenes (grupo A). Retapamulina es un agente bacteriostático frente a estos dos microorganismos que no ha presentado resistencia cruzada con otras clases de agentes antibacterianos 7,8. Los ensayos clínicos disponibles indican elevadas tasas de eficacia clínica y erradicación bacteriana en pacientes con impétigo, similares a las obtenidas con preparaciones tópicas de ácido fusídico5. En cuadros cutáneos infectados secundariamente por lesiones traumáticas, los resultados son no inferiores a los obtenidos con tratamientos de 10 días con cefalexina oral3. Sin embargo, no se ha comparado con mupirocina, considerado el tratamiento de elección en estos casos. La EMEA no ha autorizado la indicación de la retapamulina para el tratamiento de abscesos, ni de infecciones por SARM ni para el tratamiento de infecciones secundarias a una dermatosis. En el impétigo, el tratamiento de elección sigue siendo el ácido fusídico y la mupirocina, siendo ambos fármacos similares en eficacia, según una revisión Cochrane 9. Por ello, retapamulina constituye una opción más en el tratamiento del impétigo y de las pequeñas heridas infectadas, aunque no superior a otras opciones terapéuticas actualmente diponibles. Las ventajas en su pauta y duración del tratamiento deberían valorarse mediante estudios de adherencia al tratamiento, considerando la comodidad y satisfacción del paciente. Por otro lado, su coste es muy superior comparado con el de las alternativas disponibles. Impétigo:

Fármaco comparador:
Mupirocina al 2% (tratamiento de elección)
Acido fusídico al 2% (alternativa)
1. Eficacia:
Frente a mupirocina no existen comparaciones directas. Similar frente a ácido fusídico.
2. Seguridad:
Los efectos adversos fueron leves, siendo el más frecuente la irritación local.
3. Pauta: SIMILAR.
Retapamulina se aplica 2 veces al día/5 días frente a ácido fusídico tres veces al día/7 días. Aunque no existen comparaciones directas frente a mupirocina, su pauta es similar a retapamulina ya que se puede administrar 2-3 veces al día durante 5-10 días según respuesta.
4. Coste:
SUPERIOR.
Pequeñas heridas infectadas, excoriaciones o heridas suturadas

Fármaco comparador:
Cefalexina
Mupirocina
1. Eficacia:
Frente a mupirocina no existen comparaciones directas. Similar frente a cefalexina. 2. Seguridad:
Los efectos adversos fueron leves en ambos fármacos, siendo el más frecuente la irritación local en retapamulina y los efectos adversos gastrointestinales en el caso de cefalexina.
3. Pauta: SUPERIOR.
Retapamulina se aplica 2 veces al día durante 5 días frente a Cefalexina 500 mg/2 veces día durante 10 días
4. Coste:
SUPERIOR.
Principio
Coste/tratamiento (€)
Indicación
Presentación
del envase
Impétigo
Infección
secundaria
pequeñas
Fuente: Nomenclátor Digitalis. Instituto de Gestión Sanitaria. Junio 2008 CONCLUSIONES

La retapamulina es un nuevo antibiótico por vía tópica para el tratamiento del impétigo y de infecciones secundarias en pequeñas heridas, excoriaciones o heridas suturadas. La retapamulina no está indicada en el tratamiento de abscesos, infecciones por SARM ni infecciones secundarias a dermatosis. Ha demostrado ser no inferior al ácido fusídico en pacientes con impétigo. En pacientes con infecciones secundarias por lesiones traumáticas (pequeñas heridas infectadas, excoriaciones o heridas suturadas) retapamulina ha demostrado la no inferioridad frente a cefalexina oral. Su perfil de seguridad muestra pocos efectos adversos, siendo el más común la Retapamulina no aporta ventajas adicionales en eficacia ni en seguridad. El coste del tratamiento con retapamulina es muy superior al tratamiento con los fármacos de elección, por lo que su utilización no está justificada. FRASE RESUMEN: Continuar utilizando los antibióticos considerados de elección.
CALIFICACIÓN: NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO
La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución. Esta evaluación ha sido realizada de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, País Vasco, Cataluña, Aragón y Navarra. BIBLIOGRAFÍA

1. Ficha técnica de Altargo®. Laboratorio GlaxoSmithKline. Disponible en: http://www.emea.europa.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/altargo/ [consultado mayo 2008] 2. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Altargo® DCI: retapamulina. EMEA/H/C/757; 2007. Disponible en URL: http://www.emea.europa.eu/[consultado mayo 2008] 3. Free A, Roth E, Dalessandro M, Hiram J, Scangarella N, Shawar R et al. Retapamulin ointment twice daily for 5 days vs oral cephalexin twice daily for 10 days for empiric treatment of secondarily infected traumatic lesions of the skin. Skinmed. 2006; 5(5):224-32. retapamulin ointment (1%, wt/wt) twice daily for 5 days versus oral cephalexin twice daily for 10 days in the treatment of secondarily infected dermatitis: results of a randomized controlled 2006;55(6):1003-13. 5. Oranje AP, Chosidow O, Sacchidanand S, Todd G, Singh K, Scangarella N et al. Topical retapamulin ointment, 1%, versus sodium fusidate ointment, 2%, for impetigo: a randomized, observer-blinded, noninferiority study. Dermatology. 2007; 215(4):331-40. 6. Koning S, van der Wouden JC, Chosidow O, Twynholm M, Singh KP, Scangarella N, Oranje AP. Efficacy and safety of retapamulin ointment as treatment of impetigo: randomized double-blind multicentre placebo-controlled trial. Br J Dermatol. 2008;158(5):1077-82. 7. Guía de tratamiento de las infecciones de piel y tejidos blandos. Rev Esp Quimioterap. 2006; 19 8. Retapamulin (Altabax) a new topical antibiotic. Med Lett Drugs Ther. 2008;50(1280):13- 9. Koning S, Verhagen AP, van Suijlekom-Smit LWA, Morris A, Butler CC, van der Wouden JC. Intervenciones para el impetigo (Revisión Cochrane traducida). En: La biblioteca Cochrane Plus 2008 Nº1 Oxford Update Software Ltd. Disponible en (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 1 Chicheste UK John Wiley & Sons Ltd.) Retapamulin (Altargo®) March 2008 update. London New Drugs Group. APC/DTC Briefing Document. Jacobs MR. Retapamulin: a semisynthetic pleuromutilin compound for topical treatment of skin infections in adults and children. Future Microbiol 2007; 2:591-600. Parish LC, Parish JL. Retapamulin: A new topical antibiotic for the treatment of uncomplicated skin infections. Drugs Today (Barc). 2008 Feb;44(2):91-102. Yang L, Keam S. Retapamulin. A review of its use in the management of impetigo and other uncomplicated superficial skin infections. Drugs. 2008;68(6):855-73. N=1641 Población por cumplimiento Resultados clínicos
-RET 1% pomada 2 veces/día de protocolo.
Estudio 030A+030B
-CEFAL 500 mg/12 h oral, 10 Eficacia
Curación clínica a los 7-9 días tras Diferencia entre tratamientos: Seguridad
% de EA relacionados con el
fármaco:
EA más frecuentes son
inferiores cuando el límite ulceradas, quemaduras o % abandonos por EA:
para los que no sea apropiado un tratamiento tópico o requieran intervención quirúrgica. Aquellos que han utilizado un antibiótico sistémico o tópico o un corticoide en las 24 horas previas a la inclusión. Embarazo y lactancia. Enfermedad de piel subyacente. N= 546 Población por intención 2 grupos:
N=476 Población por cumplimiento
Resultados Clínicos 7-9 días:
retapamulina/cefalexina), de tratar modificado. - RET 85,9% (275/320)
-CEFAL 500 mg/12 h oral, 10 Eficacia
Seguridad
% global de EA :
EA más frecuentes relacionados
con el tratamiento
Hipersensibilidad a beta-lactámicos o retapamulina. Pacientes en los % abandonos por EA:
inferiores cuando el límite sistémicos en una dosis mayor de secreción tubular renal. Pacientes con lesiones ulcerativas intervención quirúrgica o posean
una enfermedad muy grave.
Embarazo y lactancia.
N= 517 Población por intención 2 grupos:
N= 467 Población por
Resultados Clínicos al finalizar
el tratamiento:
- RET 99,1% (314/317)
Eficacia
Criterios de inclusión: pacientes 7 días (n=172) A los 14 días:
- RET 96,4% (297/308)
Seguridad
Pacientes que comunicaron un
- RET 16% (56/345)
inferiores cuando el límite fármacos. Pacientes con signos EA más frecuentes: irritación en
que no sea apropiado un tratamiento tópico, o que % abandonos por EA:
tratamiento tópico para el impétigo en las 24 horas previas a la inclusión en el estudio. RET: Retapamulina; CEFAL: Cefalexina; FUSID: Ácido Fusídico; EA: efectos adversos; IC: intervalo de confianza.

Source: http://sameens.dia.uned.es/Trabajos9/Trab_Publicos/Trab_6/Cardona_Pascual_6/informe_retapamulina.pdf