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AWMF online - Leitlinie Neurologie: Hirnmetastasen AWMF online
Arbeitsgemeinschaft der
Wissenschaftlichen
Medizinischen
Fachgesellschaften
Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie
AWMF-Leitlinien-Register Nr. 030/043 Entwicklungsstufe: 1
Zitierbare Quelle:
Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie; 3. überarbeitete Auflage 2005, ISBN3-13-132413-9;
Georg Thieme Verlag Stuttgart
Hirnmetastasen
Die Kombination aus Ganzhirnbestrahlung und Temozolomid erhöht die objektive Ansprechrate beiHirnmetastasen solider Tumoren gegenüber alleiniger Ganzhirnbestrahlung von 67% auf 96%, ohne dieÜberlebenszeit zu verlängern (Antonadou et al. 2002).
Ein radiochirurgischer Boost nach Ganzhirnbestrahlung verbessert gegenüber alleinigerGanzhirnbestrahlung die mediane Überlebenszeit bei Patienten mit einzelnen, nicht resezierbarenMetastasen (Andrews et al. 2004).
Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick Singuläre oder solitäre Hirnmetastasen solider Tumoren (mit Ausnahme kleinzelliger Bronchialkarzinome) sollten bei günstiger prognostischer Konstellation reseziert werden ( Die Radiochirurgie ist für viele Patienten eine sinnvolle Alternative zur Operation ( Für die meisten Patienten mit multiplen Hirnmetastasen ist die Ganzhirnbestrahlung eine wirksame palliative Bei der Auswahl der spezifischen Therapie (Operation, Radiochirurgie, fraktionierte Strahlentherapie,Chemotherapie) müssen die wichtigsten prognostischen Faktoren (Alter, Karnofsky-Index, extrazerebraleTumormanifestationen) berücksichtigt werden.
Mehr als 20% aller Patienten mit systemischen Malignomen entwickeln zerebrale Metastasen. Patienten mitmalignem Melanom und kleinzelligem Bronchialkarzinom (45%), nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (30%)und Mamma- und Nierenzellkarzinom (20%) sind am häufigsten betroffen. Das Bronchialkarzinom als sehrhäufiger Tumor ist für etwa 50% aller Hirnmetastasen verantwortlich, das Mammakarzinom für 15-20%,gastrointestinale Tumoren, Melanom und urogenitale Tumoren für etwa je 5-10% und unbekanntePrimärtumoren für 10%.
Hirnmetastasen manifestieren sich durch Kopfschmerz (50%),Hemiparese (50%),organisches Psychosyndrom (30%),Krampfanfälle (15-20%),Hirnnervenparesen oder Hirndruckzeichen.
Bei der Hälfte der Patienten liegt nach klinischen und computertomographischen Kriterien nur eine
Hirnmetastase vor. Singulär bezeichnet eine einzige Metastase im Gehirn, als solitär kennzeichnet man die
http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/030-043.htm AWMF online - Leitlinie Neurologie: Hirnmetastasen singuläre zerebrale Metastase als einzige (nachgewiesene) Metastase im Organismus. Autoptisch liegen bei75% der Patienten multiple Hirnmetastasen vor. Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels mitKontrastmittel ist die wichtigste diagnostische Maßnahme. Ob die histologische Sicherung der Diagnoseangestrebt wird, hängt von Gesamtsituation und Therapieplan ab (s. u.). Bei unbekanntem Primärtumor istdie histologische Sicherung der Verdachtsdiagnose in aller Regel indiziert.
Prädiktoren längeren Überlebens sind Fehlen extrakranieller Tumormanifestationen oder Beherrschbarkeit der Grunderkrankung,langes Intervall zwischen Diagnose des Primärtumors und der Hirnmetastasen,supratentorielle Tumorlokalisation,singuläre Hirnmetastase,hoher Karnofsky-Index,niedriges Alter,spezielle Histologien des Primärtumors (Keimzelltumor, Mammakarzinom).
Die Prognose ist mit einer medianen Überlebenszeit von 3-6 Monaten und einer 1-Jahres-Überlebensrateum 10% schlecht. Einzelne Patienten überleben 5 Jahre rezidivfrei (Übersicht: Staab u. Krauseneck 1998,Grisold et al. 2000, Weller 2003).
Notwendig
Klinisch-neurologische Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf Zeichen erhöhtenintrakraniellen DrucksSorgfältige allgemeinkörperliche Untersuchung mit Blick auf extrazerebrale Tumormanifestationen,insbesondere bei unbekanntem PrimärtumorMRT des Gehirns mit Gadolinium (kraniale Computertomographie [CCT] nur bei Kontraindikationenfür die MRT)Histologische Diagnosesicherung (stereotaktische Biopsie oder offene Operation), da es sich auchbei bekannter Tumorerkrankung bei singulären zerebralen Raumforderungen in bis zu 10% der Fällenicht um Metastasen, sondern andere Läsionen (Meningeom, Gliom, Entzündung) handelt. Vondieser Empfehlung kann bei multiplen zerebralen Metastasen mit charakteristischem bildgebendenBefund und bekanntem Primärtumor abgewichen werden.
Im Einzelfall erforderlich
Primärtumorsuche bei unbekanntem Primärtumor (Thoraxaufnahme, Mammographie,Abdomensonographie mit Darstellung der Nieren, Stuhluntersuchung, ggf. CT von Thorax, Abdomenund Becken)MRT der Neuroachse bei klinischen Hinweisen auf spinale LäsionenLiquoruntersuchung bei Verdacht auf Meningeosis neoplastica, insbesondere bei Diskrepanzzwischen Metastasenlokalisation und klinischen Befunden, sofern dies mit Blick auf Hirndruck undeventuelle spinale Metastasen vertretbar ist.
Positronen-Emissionstomographie mit Fluorodeoyglukose (FDG-PET), falls durch CT und MRT eineUnterscheidung zwischen Rezidiv/Progression und Strahlennekrose nicht möglich ist, vor allem nachRadiochirurgie (Belohlavek et al. 2003).
Das mediane Überleben ab Diagnose beträgt einen Monat ohne Therapie und zwei Monate beisymptomatischer Behandlung mit Steroiden. Die Strahlentherapie, meist in Form der Ganzhirnbestrahlung,führt bei etwa 70% der Patienten zu einer Verbesserung des Neurostatus und verlängert das mediane ) (B). Das mediane Überleben verbessert sich bei Resektion singulärer
Metastasen und nachfolgender Ganzhirnbestrahlung auf bis zu maximal 21 Monate ( ) (B). Bei der
Beurteilung des Therapieeffekts in Studien ist zu beachten, dass die mediane Überlebenszeit nicht nurdurch die Wirksamkeit der Behandlung der Hirnmetastasen beeinflusst wird, weil mindestens 50% derPatienten nicht an den Hirnmetastasen, sondern an den Folgen der systemischen Tumorprogressionversterben.
http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/030-043.htm AWMF online - Leitlinie Neurologie: Hirnmetastasen Operation
Die Operation hat einen sicheren Stellenwert in der Therapie von Hirnmetastasen. Bei symptomatischengroßen Metastasen ist die palliative Wirkung der Resektion von Bedeutung. Zwei von drei randomisiertenStudien kamen zu dem Schluss, dass die Resektion singulärer oder solitärer Metastasen, gefolgt von einerGanzhirnbestrahlung, der alleinigen Ganzhirnbestrahlung bezüglich der Überlebenszeit überlegen ist (Patchell et al. 1990, Vecht et al. 1993) ( ). Eine dritte Studie belegte den Wert der Operation nicht (Mintz et al. 1996). Zahlreiche retrospektive Analysen sprechen jedoch ebenfalls für die Resektion singulärer
oder solitärer Metastasen. Bei folgenden klinischen Konstellationen sollte somit die Operation in Betracht
gezogen werden (B):
singuläre oder solitäre Metastase,guter Allgemeinzustand,geringe neurologische Defizite,keine oder stabile (> 3 Monate) extrakranielle Tumormanifestationen,strahlenresistenter Tumor,unbekannter Primärtumor,neuroradiologisch nicht sicher als Metastase einzuordnende Läsion,operativ gut zugängliche Läsion,kein hohes Risiko schwerer neurologischer Defizite durch die Operation.
Auch bei Patienten mit zwei oder drei Metastasen kann die Operation indiziert sein, wenn die Läsionen gutzugänglich sind und andere der oben angeführten Kriterien erfüllt sind. Bei Patienten mit kleinzelligemBronchialkarzinom oder Lymphom sollte kein Versuch der Resektion unternommen werden, weil dieseTumoren in der Regel strahlen- und chemosensitiv sind und zu disseminierter Aussaat neigen. Bei einzelnenPatienten kommt auch eine Rezidivoperation in Frage (s. u.).
Fraktionierte Strahlentherapie
Die Strahlentherapie ist die wichtigste therapeutische Maßnahme bei Hirnmetastasen. DieStrahlensensitivität der Hirnmetastasen entspricht der des Primärtumors. Da der Nachweis einer singulärenHirnmetastase die grundsätzliche Fähigkeit eines Tumors zur Metastasierung in das Gehirn belegt, müssenweitere mikroskopische Läsionen im Gehirn befürchtet werden. Mit dieser Rationale etablierte sich dieGanzhirnbestrahlung als Standardtherapie bei Patienten mit zerebralen Metastasen. Sie wird alsPrimärtherapie vor allem bei Patienten mit multiplen Hirnmetastasen sowie adjuvant nach der Resektioneinzelner Metastasen eingesetzt (Übersicht: Grisold et al. 2000, Weller 2003). In der adjuvanten Indikationverbessert sie die lokale Tumorkontrolle im Gehirn, ohne das mediane Überleben zu beeinflussen (Patchell ). Die Indikation zur Strahlentherapie nach Komplettresektion singulärer und solitärer Metastasen ist jedoch umstritten (C), weil es auch denkbar ist, dass der Aufschub der Ganzhirnbestrahlung
bis zum Rezidiv Vorteile bezüglich Überlebenszeit und therapieassoziierter Morbidität, insbesondere
Neurotoxizität, erbringt.
Die Ganzhirnbestrahlung wird in Form eines Helmfelds durchgeführt. Das zu bestrahlende Volumen
umfasst das Gehirn unter Einschluss der Lamina cribrosa, der Schädelbasis mit den basalen Zisternen
sowie die Halswirbelkörper 1 und 2. Bezüglich der Dosierung und Fraktionierung werden unterschiedliche
Strategien verfolgt. Höhere Dosierungen werden vor allem bei strahlenresistenten Tumoren verabreicht. Die
Bestrahlung mit 30-36 Gy z. B. in 3 Gy-Einzelfraktionen bei 4 Fraktionen pro Woche ist ein verbreitetes
Verfahren. Höhere Einzelfraktionen sind wegen des Risikos der Neurotoxizität nicht zu empfehlen. Falls
mehrere günstige prognostische Faktoren vorliegen (s.o.), sollte die Behandlung mit 36-45 Gy (5 x 2 Gy-
Fraktionen pro Woche) erfolgen, mit dem Ziel der Verlängerung der neurologischen Remissionszeit und dem
Ziel, neurotoxische Spätfolgen der Strahlentherapie zu vermeiden. Ein Boost, z. B. auch mittels
Radiochirurgie (s. u.), kann im Bereich inkomplett resezierter oder nach Ganzhirnbestrahlung nicht
regredienter Metastasen appliziert werden. Für Patienten mit einzelnen, nicht operablen Hirnmetastasen
wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit durch radiochirurgische Boost-Behandlung im Anschluss an
die Ganzhirnbestrahlung nachgewiesen (Andrews et al. 2004) ( Strahlentherapie in Form der Ganzhirnbestrahlung sind somit: solitäre und singuläre Metastasen bei inoperabler Lokalisation oder allgemeiner Inoperabilität,multiple Hirnmetastasen,progrediente extrazerebrale Tumormanifestationen (wahrscheinliche Lebenserwartung > 3 Monate),Histologie: kleinzelliges Bronchialkarzinom, lymphohämatopoietische Neoplasien.
http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/030-043.htm AWMF online - Leitlinie Neurologie: Hirnmetastasen Bei Patienten mit kleinzelligen Bronchialkarzinomen, die auf systemische Chemotherapie ansprechen, wirdeine Ganzhirnbestrahlung von 20-30 Gy in 2 Gy-Fraktionen als prophylaktische Maßnahme eingesetzt.
Diese Therapie reduziert die Inzidenz späterer Hirnmetastasen, ohne das Gesamtüberleben signifikant zubeeinflussen.
Radiochirurgie
Die perkutane stereotaktische Applikation einzelner hoher Strahlendosen (Radiochirurgie) mittels
Linearbeschleuniger oder gamma knife wird zunehmend bei der Behandlung von Hirnmetastasen
eingesetzt. Sie ist eine Alternative zur neurochirurgischen Resektion und wirkt sowohl bei radiosensitiven als
auch bei radioresistenten Tumoren (B). Die maximal tolerierten Dosen bei Einzeitbestrahlung liegen bei 24
Gy, 18 Gy und 15 Gy bei Läsionen mit einer Größe von jeweils weniger als 20 mm, 21-30 mm und 31-40
mm (Shaw et al. 2000). Die Radiochirurgie wird derzeit meist als primäre Behandlung einzelner oder
multipler Läsionen mit Durchmesser bis zu 3 cm bzw. Volumen bis zu 15 ml oder als Rezidivbehandlung bei
Patienten eingesetzt, die ein Rezidiv in einem zuvor bestrahlten Feld zeigen. Vorteile der Radiochirurgie im
Vergleich zur offenen Operation sind kurzer Krankenhausaufenthalt und Fehlen operativer Morbidität und
Mortalität. Die lokalen Kontrollraten liegen im Bereich von 73-94% (Übersicht: Weller 2003). Ein
randomisierter Vergleich von Radiochirurgie plus Ganzhirnbestrahlung, verglichen mit Ganzhirnbestrahlung
allein, zeigte, dass das Ansprechen auf Ganzhirnbestrahlung bei multiplen Hirnmetastasen kürzer andauerte
und dass die lokale Kontrolle bei zusätzlicher Radiochirurgie besser war (Kondziolka et al. 1999). Zudem
erwies sich ein radiochirurgischer Boost im Anschluss an die Ganzhirnbestrahlung bei Patienten mit
einzelnen Metastasen als wirksam im Sinne der Verlängerung der Überlebenszeit (Andrews et al. 2004). Die
Praxis, im Rahmen der Primärtherapie grundsätzlich eine Ganzhirnbestrahlung an die Radiochirurgie
anzuschließen, wird zunehmend in Frage gestellt. Wie für die Komplettresektion zerebraler Metastasen steht
auch hier die Beantwortung der Frage an, ob die Ganzhirnbestrahlung ohne Einbußen an Überlebenszeit bis
zur Progression aufgeschoben werden kann. Vermutlich aufgrund von Patientenselektion fallen die
Ergebnisse der Kombination aus Radiochirurgie und Ganzhirnbestrahlung etwas schlechter aus als die der
chirurgischen Resektion, kombiniert mit Ganzhirnbestrahlung.
Chemotherapie
Chemotherapie spielt in der Behandlung von Hirnmetastasen eine untergeordnete Rolle, u. a. weil vielezerebral metastasierende Tumoren meist primär chemotherapieresistent sind (Nierenzellkarzinome,gastrointestinale Tumoren, maligne Melanome, nicht kleinzellige Bronchialkarzinome). Grundsätzlich werdendie gleichen Protokolle eingesetzt, die auch bei der Behandlung anderer Organmetastasen des gleichen ) (B). Die Ansprechrate bei der Chemotherapie von Hirnmetastasen
entspricht weitgehend der Ansprechrate bei anderen Organmetastasen und liegt beim Mammakarzinom beibis zu 50%. Die kombinierte Radiochemotherapie mit Temozolomid führte zu einer deutlichen Erhöhung derAnsprechrate von 67% mit alleiniger Strahlentherapie auf 96% sowie auch zu einer Verbesserung desNeurostatus, allerdings ohne signifikanten Einfluss auf die mediane Überlebenszeit (Antonadou et al. 2002).
Topotecan wird bevorzugt bei Bronchialkarzinomen eingesetzt (Wong u. Berkenblit 2004). Chemotherapievor Strahlentherapie wird meist im Rahmen von Studien evaluiert. Außerhalb kontrollierter Studien wirdChemotherapie vor allem bei Progression nach Strahlentherapie eingesetzt (s. u.; Übersicht: Lesser 1996).
Metastasenbehandlung bei Progression oder Rezidiv nach Primärtherapie
Die Therapie zerebraler Metastasen bei Progression oder Rezidiv nach Primärtherapie wird individualisiertgeplant und hängt wesentlich vom Allgemeinzustand und von der bereits erfolgten Primärtherapie ab.
Randomisierte Studien fehlen. Gemäß den oben skizzierten Kriterien kann die erneute Resektion in Fragekommen, typischerweise bei metachronen solitären Metastasen radioresistenter Tumoren(Nierenzellkarzinome, gastrointestinale Tumoren). Erfolgte zuvor keine Ganzhirnbestrahlung, so sollte diesein Betracht gezogen werden, insbesondere bei multiplen Metastasen. Bei wenigen umschriebenen Läsionenkann, auch alternativ zur Operation bei einzelnen Läsionen und auch nach bereits erfolgterGanzhirnbestrahlung, die Radiochirurgie zum Einsatz kommen. Je nach Primärtumor und bereitsverabreichter lokaler und systemischer Therapie kann eine Chemotherapie durchgeführt werden, meist beiBronchialkarzinom (Platin + Topoisomerase-II-Hemmstoff, Temozolomid, Topotecan, anderetumorspezifische Protokolle), Mammakarzinom (tumorspezifische Protokolle) und malignem Melanom(nitrosoharnstoffhaltige Protokolle, Temozolomid). Spezifische Polychemotherapieprotokolle fürHirnmetastasen (Kaba et al. 1997) haben sich nicht durchgesetzt.
http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/030-043.htm AWMF online - Leitlinie Neurologie: Hirnmetastasen Supportive Therapie
Die wichtigsten symptomatischen Behandlungsmaßnahmen zielen auf die Kontrolle des erhöhten
intrakraniellen Drucks durch Kortikosteroide sowie die Kontrolle zerebralorganischer Anfälle durch
Antikonvulsiva ab. Falls keine Operation geplant ist und kein ausgeprägter Hirndruck besteht, sollten
Kortikosteroide zunächst in moderater Dosis (120-240 mg Hydrocortison-Äquivalent/d, entsprechend ca. 4-
8 mg Dexamethason oder 25-50 mg Prednisolon; nach der Regel so viel wie nötig, so wenig wie
möglich) eingesetzt, bei Bedarf gesteigert und bei erfolgreicher Behandlung ausschleichend wieder
abgesetzt werden (Vecht et al. 1994). Die Tagesdosis von Dexamethason oder Prednisolon kann durch
einmalige tägliche Gabe verabreicht werden.
Patienten mit symptomatischen zerebralorganischen Krampfanfällen sollten mit Antikonvulsiva behandelt
werden, oft für die gesamte Überlebenszeit, die meist nur Monate beträgt. Bei Anfallsfreiheit über mehrere
Monate und Kontrolle der Metastasen durch die Therapie kann ausschleichendes Absetzen erfolgen, sofern
keine besondere Gefährdung der Patienten durch Krampfanfälle vorliegt, z. B. multiple Knochenmetastasen.
Prophylaktische Antikonvulsivagabe wird befürwortet, wenn ein neurochirurgischer Eingriff geplant ist. Da
Krampfanfälle bei erhöhtem intrakraniellen Druck lebensgefährlich sein können, kann die prophylaktische
Behandlung mit Antikonvulsiva während der ersten Wochen der Strahlentherapie auch bei Patienten mit
multiplen großen Metastasen in Betracht gezogen werden. Die generelle Behandlung aller Patienten mit
Hirnmetastasen mit Antikonvulsiva wird jedoch nicht empfohlen. Phenytoin, Valproinsäure und
Carbamazepin sind bezüglich der Kontrolle zerebralorganischer Anfälle bei Hirntumorpatienten vermutlich
gleichwertig. Alle genannten Pharmaka, vor allem Phenytoin, haben den Nachteil von Interaktionen mit
anderen Pharmaka, z. B. während der Chemotherapie. Bei Carbamazepin fehlt eine intravense
Darreichungsform. Neuere Antikonvulsiva wie Gabapentin, Levetiracetam und Lamotrigin finden deshalb in
der Behandlung symptomatischer Epilepsien bei Hirntumorpatienten zunehmend Verwendung. Präterminale
Patienten können auch mit Benzodiazepinen behandelt werden, die oral, intravenös oder rektal verabreicht
werden können.
Klinische Untersuchung und Bildgebung (MRT, CCT), individualisiert nach Klinik oder alle 3 Monate,Überprüfung der Indikation zu Kortikosteroid- und Antikonvulsivabehandlung, nach Strahlentherapie desZerebrums muss auf klinische Zeichen der Hypophyseninsuffizienz geachtet und ggf. eine endokrinologischeUntersuchung durchgeführt werden.
Bis auf die operative Therapie kann die Therapie von Hirnmetastasen (Strahlentherapie, Chemotherapie)meist ambulant erfolgen, sofern nicht Gesundheitszustand und Diagnostik den stationärenKrankenhausaufenthalt erfordern.
Literatur:
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15. Weller, M. (2003): Hirnmetastasen solider extrazerebraler Tumoren. In: Brandt, T., J. Dichgans, H. C. Diener (Hrsg.; 2003): Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen. Kohlhammer, München, 829-847.
16. Wong, E. T., A. Berkenblit (2004): The role of topotecan in the treatment of brain metastases. Oncologist 9, Verfahren zur Konsensbildung:
H. C. Diener, N. Putzki, P. Berlit, W. Hacke, A. Hufnagel, A. Hufschmidt, H. Mattle, U. Meier, W.H.
Oertel, H. Reichmann, P. Rieckmann, E. Schmutzhard, C.-W. Wallesch, M. Weller
und unter Mitarbeit der Expertengruppe:
Prof. Dr. med. U. Bogdahn, Neurologische Klinik der Universität Regensburg
Prof. Dr. med. K. Herholz, Neurologische Klinik der Universität Köln
Prof. Dr. med. P. Krauseneck, Neurologische Klinik Bamberg
Prof. Dr. med. U. Schlegel, Neurologische Universitätsklinik am Knappschafts Krankenhaus Bochum-
Langendreer
Prof. Dr. med. M. Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen (Sprecher)
Federführend:
Prof. Dr. M. Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Straße 3, 72076
Tübingen,
e-mail:
Überarbeitet durch die Kommission Leitlinien der DGN. Endgültig verabschiedet in einer Sitzung derAutorengruppe am 23. September 2005.
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