Si está buscando comprar medicamentos en línea en España, es importante elegir una farmacia en línea de confianza y segura para garantizar que los medicamentos que reciba sean auténticos y de alta calidad. En comprar-farmacia.es, ofrecemos una amplia selección de medicamentos, incluido Cialis para la disfunción eréctil (DE), y trabajamos con farmacias acreditadas para garantizar la calidad y la autenticidad de nuestros productos.
Visite nuestro sitio web en comprar-farmacia.es para obtener más información sobre nuestros productos y servicios. Nuestro equipo de atención al cliente está disponible para ayudarlo en todo momento y garantizar una experiencia de compra en línea segura y satisfactoria.
Supplserviere.qxd
SCIENTIFIC JOURNAL OF THE H U N G A R I A N S O C I E T Y O F CA R D I O L O G Y Cardiologia Hungarica Diabetes and the metabolic therapy Katalin Koltai, Kálmán Tóth Result of STAR study Bakris G, et al. Differences in Glucose Tolerance Between Fix-Dose Antihypertensive Drug Combinations in People With Metabolic Syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 2592–2597. The HYVET study Bulpitt CJ, et al. HYpertension int he Very Elderly Trial (HYVET) – Protocol for the Main Trial. Drug and Aging 2001; 18 (3): 151–164. Cardiologia Hungarica A Magyar Kardiológusok Társasága Elnöksége
Alapította/Founded by: Dr. Ghyczy Kálmán
Presidium of the Hungarian Society of Cardiology:
Örökös tiszteletbeli elnök/Honorary President:
Szerkesztõségi titkár/Editor secretary:
Elõzõ elnök/Past President: Dr. Zámolyi Károly
Szent Imre Kórház, V. Belgyógyászat, Kardiológia
Fõtitkár/General Secretary: Dr. Kiss Róbert Gábor
1115 Budapest, Tétényi út 12–16.
Leendõ elnök/President Elect: Dr. Merkely Béla
Dr. Czuriga István, Dr. Csanádi Zoltán
Titkár/Secretary (Budapest): Dr. Nyolczas Noémi
Ellenõr/Controller: Dr. Gellér László
Magyar Szívsebészeti Társaság elnöke/President
Hein J. J. Wellens (Maastricht, Hollandia)
Gyermekkardiológiai Szekció Elnöke/President
Kiadja/Publisher a Locksley Hall Media Kft.
MKT ifjúsági bizottság elnöke/President
Lapigazgató/General manager: Veress Pálma
Magyar Nemzeti Szívalapítvány/National Heart
Tudományos bizottság/Scientific Comittee:
Dr. Jánosi András (elnök), Dr. Czuriga István,
Dr. Forster Tamás, Dr. Kiss Róbert Gábor,
Translated and reviewed by Moravia team members
Dr. Tenczer József, Dr. Zámolyi Károly
proofread by San Francisco Edit, Scientific Medical and
(www.sfedit.net, e-mail: [email protected])
H-1146 Budapest, Cházár A. u. 19. I/3.
Levelezési cím/Post address: 1406 Budapest, Pf. 24
Nyomás/Press: deMaxMûvek Nyomdaipari Kft.
Telefon/fax: 461-0665, 461-0666, 461-0667
Felelõs vezetõ/General Manager: Tábori Szabolcs
E-mail: [email protected]. Internet: www.mkardio.hu
Megjelenés: negyedévente, 3000 példányban. Terjesztés: a Magyar Kardiológusok Társasága tagjai címlista alapján,
az érdeklõdõ belgyógyászok, ér- és szívsebészek, háziorvosok ingyenes regisztrációt követõen postai úton megkapják.
Elõfizetési díj/Individual subscription fee: 7200 Ft/év
Frequency: four regular issues per year. Circulation: 3000 Free for members of the Hungarian Society of Cardiology,
and after free registration for interested Hungarian internists, cardiac surgeons, general practitioners.
A szerkesztõség és a kiadó csak a számozott oldalak tartalmáért vállal felelõsséget./Editorial and Publishing office bear
the responsibility of the contents only of the numbered pages.
2007 Locksley Hall Media Kft. Minden jog fenntartva. All rights reserved. HU ISSN 0133-5596
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : 1–5 Összefoglaló közlemény 2007 Locksley Hall Media Diabétesz és a metabolikus terápia A diabéteszes iszkémiás szívbetegek életkilátásai rosszabbak, mint nem-cukorbe-Koltai Katalin, teg társaiké. Körükben gyakrabban jelentkezik miokardiális iszkémia, és maga-Tóth Kálmán sabb a szívelégtelenség elõfordulási aránya. Mindezek hátterében szerepet játszikaz akcelerált ateroszklerózis, a diabéteszes microangiopathia, a hyperinsulinaemia
PTE OEKK KK,I. Belgyógyászati Klinika, Pécs
és a fokozott szimpatikotónia következményeként fellépõ balkamra-hipertrófia ésa megváltozott miokardiális anyagcsere. Diabéteszben emelkedik a szabadzsírsav-koncentráció, fokozódik a vázizomzat és a myocardium szabadzsírsav-felvétele ésfelhasználása. Ezek az anyagcsere-változások a diabéteszes szívben a nagy ener-giájú foszfátok csökkent termeléséhez vezetnek adott mennyiségû oxigén felhasz-nálása mellett, mivel ATP-képzés során a béta-oxidáció nagyobb oxigénigényû,mint a glikolízis. A miokardiális energia-anyagcserének a szabad zsírsavak felõla glükózoxidáció irányába történõ módosítása kedvezõen befolyásolja amiokardiális iszkémiás epizódok számát diabéteszes iszkémiás szívbetegekben.Diabetes and the metabolic therapy. Ischaemic heart disease patients with diabetes have a worse prognosis than nondiabetic patients. They suffer myo- cardial ischemia more often and also have a higher incidence of heart failure. Accelerated atherosclerosis, diabetic microangiopathy, left ventricular hypertrophy Kulcsszavak: caused by hyperinsulinaemia and increased sympathicotonia as well as alteredmyocardial metabolism play an important role in the background. Impairedglucose metabolism and diabetes result in increased levels of free fatty acids(FFA) as well as an abnormal increase in muscular and myocardial FFA uptakeangina pectoris, 3-KAT-inhibitorokand utilization. These metabolic alterations lead to a decreased production ofhigh-energy phosphates at the utilization rate of a given amount of oxygen, asKeywords: in the course of ATP production ß-oxidation has a higher oxygen demand thanglycolysis. Modulation of myocardial energy metabolism from FFA utilizationtowards glucose oxidation beneficially influences the amount of myocardialangina pectoris, 3- KAT inhibitorsischemia in diabetic ischemic heart disease patients.
Adiabetes mellitus prevalenciája világszerte emelke- gek kardiovaszkuláris halálozása kétszerese a nem-cu-
dik, és a legújabb elõrejelzések szerint 2025-re a be-
korbeteg iszkémiás szívbetegekének (4).
tegség 380 millió embert fog érinteni (1). Noha a 2-es
A Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of
típusú diabetes mellitus jellemzõen az 5-6. évtizedben
Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) vizsgálatban
kerül felismerésre, fiatalabb korosztályok is egyre in-
a vércukorszint a kardiovaszkuláris halálozás legfonto-
kább érintettek, és a gyerekkorban jelentkezõ diabétesz
sabb meghatározói közé tartozott (5). A UK Prospec-
is fokozódó egészségügyi problémát jelent (2). A jelen-
tive Diabetes Study (UKPDS) során a koronáriabeteg-
ség hátterében a születéskor várható élettartam növe-
ség rizikója lineárisan emelkedett a vércukorszinttel (6).
kedésén kívül a mozgásszegény életmód és a kedvezõt-
A szívbetegségek modern kezelésének köszönhetõen a
len étrendbeli szokások terjedése áll, amelyek elhízásra
szívet ért inzultust egyre többen túlélik, de a betegek
és ezáltal a 2-es típusú diabétesz kialakulására hajlamo-
jelentõs részénél ezt követõen balkamra-diszfunkció
alakul ki. A Framingham-vizsgálatban diabétesz jelenlé-
A diabetes mellitus a késõbbi kardiovaszkuláris esemé-
te esetén férfiakban 2,4-szer, nõkben 5,1-szer volt ma-
nyek fontos rizikófaktora mind az iszkémiás szívbeteg,
gasabb a szívelégtelenség incidenciája, mint a nem-dia-
mind a nem ISZB-s populációban (1, 3). Koronáriabe-
béteszes populációban (7). A klinikai kép eltérõ lehet 2-
tegség nélkül a diabéteszes egyén prognózisa hasonló a
es típusú cukorbetegségben, mint a nem-diabéteszes
nem-diabéteszes, igazoltan koronáriabeteg populációé-
koronáriabetegekben. Az ateroszklerózis eltérõ elosz-
hoz. Hasonlóan, a diabéteszes és egyben ISZB-s bete-
lást mutat és diffúzabb a 2-es típusú cukorbetegekben
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E1 Koltai és munkatársa: Diabétesz és a metabolikus terápia
a nem-diabéteszes ISZB-s populációhoz képest, részben
cardiumban levõ aktin és miozin filamentumok moz-
a metabolikus zavarok, illetve olyan rizikófaktorok,
gásának biztosítására, másrészt a relaxációhoz elenged-
mint a magas vérnyomás, centrális elhízás, kóros lipid-
hetetlen Ca2+-ionok szarkoplazmatikus retikulumba
profil halmozódása miatt. A diabéteszes koronáriabe-
történõ eliminációjához szükséges. A szív alapvetõ
tegekben növekszik a szívelégtelenség incidenciája,
energiaforrása az ATP, amely fõleg a NADH+ és a
amely a megváltozott miokardiális anyagcsere és a pe-
FADH2+ redukciója során keletkezik az acetil-koen-
rifériás koronáriaágakat érintõ akcelerált aterogenezis
zim-A oxidációja által a mitokondriumban. A szív
következménye. Noha az angina a koronáriabetegség
energiaellátásának két lehetséges anyagcsere-útja a sza-
legáltalánosabb megnyilvánulása, 2-es típusú cukorbe-
badzsírsav-oxidáció (FFA), illetve a glükóz és más szén-
tegség esetén a betegség szövõdményeként fellépõ dia-
hidrátok bontása. Mindkét útvonal oxigén jelenlétében
béteszes neuropathia jelenléte miatt alacsonyabb a mell-
az acetil-koenzim-A képzõdéséhez vezet, amely belép a
kasi fájdalom elõfordulási aránya és magasabb a silent
Szentgyörgyi–Krebs-ciklusba. Aerob körülmények kö-
iszkémia, illetve a silent miokardiális infarktus (MI)
zött a miokardiális energia fõ forrása a szabad zsírsa-
incidenciája, mint nem-diabéteszesekben (8). A diabéte-
vakból származik. A glükózoxidáció biztosítja ugyan-
szes ISZB-s betegek közel 30%-ánál bizonyítható pro-
akkor a szükséges energiát a Na+/K+ATP-áz és a Ca+-
vokatív tesztek vagy ambuláns EKG-monitorozás so-
ATP-áz normál mûködéséhez, amelyek alapvetõ szere-
rán olyan miokardiális iszkémia, amely nem kötõdik
pet játszanak a membránpotenciál megõrzésében és a
anginás panaszokhoz. Cukorbetegekben a szív ereinek
felépítése és mûködése is megváltozik. Gyakrabban
A zsírsavanyagcserének kiemelkedõ szerepe van a szív-
alakul ki a szív ereinek diffúz háromér-betegség for-
izom energiaellátásában. A szív zsírsav felvételének
májában megjelenõ károsodása. A nagy epikardiális
mértékét elsõsorban a plazma zsírsav-koncentrációja
erek érintettsége mellett a kiserek is károsodnak, amely
határozza meg (10). A plazma zsírsavszintjéért felelõs
a mikrocirkuláció zavaraihoz vezet. A szív szöveteiben
lipolízis hormonális szabályozás alatt áll. A triglicerid
intersticiális és paravaszkuláris fibrózis, basalmembrán
bontását az inzulin gátolja, így jóllakottság során csök-
megvastagodás, szakkuláris aneurizmák jelentkeznek.
ken a zsírsav-oxidáció (11). Egészséges szívben a zsír-
A szívizomzat kevésbé képes a csökkent oxigénellátás-
sav-oxidáció nagymértékben gátolja a glükóz- és tejsav-
hoz alkalmazkodni, mint nem-diabéteszes ISZB-s bete-
felvételt és -lebontást. A magas zsírsav-oxidációs ráta
gekben, mivel kevésbé alakul ki a kollaterális keringés,
emelkedett redukált nikotinamid-adenin-dinukleotid
és alacsonyabb a kapillárissûrûség is. A betegség érinti a
(NADH): NAD+ és acetil-koenzim-A/koenzim-A ará-
myocardiumot is, amely a diasztolés relaxáció lassulá-
nyokat eredményez, amely a piruvát-dehidrogenáz-ki-
sát, a maximális telõdési sebesség csökkenését, az izo-
náz aktivitását stimulálja, ez pedig a szívben a glükóz és
volumetriás kamratelõdési idõ meghosszabbodását
a laktát oxidációjának csökkenéséhez vezet.
okozza. Diabéteszben emelkedett a vér fibrinogén és
Általánosságban iszkémia akkor lép fel, ha az artériás
von Willebrand-faktor szintje, amely fokozott vörös-
véráram nem képes annyi oxigént biztosítani, hogy
vérsejt és trombocita-aggregabilitáshoz vezet (9).
megelõzze az intracelluláris légzés aerobról anaerobra
A cukorbetegségnek számos olyan szövõdménye van,
váltását (12). A koronáriák vérátáramlásának csökkené-
amelyek a szív funkciójának további károsodását idézik
se a myocardium hibernált állapotához vezethet, ami-
elõ. Diabéteszben gyakori szövõdmény a perifériás ér-
kor a még életképes izomzat nem képes a megfelelõ
betegség, amely a perifériás ellenállás növekedése miatt
kontrakcióra. Ekkor a glikolízis válik az ATP-képzés
a szív többletterhelését okozza. A 2-es típusú cukorbe-
fõ útvonalává. A szív glikogénraktárai csak egy-két
tegség gyakran társul elhízással, amely egyrészt meg-
kontrakcióra elegendõek, majd a piruvát tökéletlen
növekedett perctérfogat iránti igénnyel jár, másrészt a
oxidációja laktátképzõdéshez vezet. Az ATP-képzés
megvastagodott perikardiális zsírszövet közvetlen me-
csökkenése következményes ADP, AMP, anorganikus
chanikai hatása révén hátrányosan befolyásolja a szív
foszfát és kreatinszint-növekedést okoz. A felszaporo-
dó ADP adenozinná alakul (13), amely az A -recepto-
rokhoz történõ kötõdésével az afferens érzõ neurono-
A szívizom anyagcseréje diabetes
kat stimulálja és anginás panaszokat vált ki (14). mellitusban
A diabéteszes, miokardiális iszkémiában szenvedõ bete-gekben a metabolikus változások a vérellátás és a szív
Az egészséges szív energiaszükségletét ¾ részben zsír-
anyagcsereigénye közötti eltérés következményekép-
savak, az energia további hányadát glükóz és laktát el-
pen alakulnak ki, amelyet a diabéteszhez kapcsolódó
égetésébõl fedezi. Az energia nagyenergiájú foszfátve-
metabolikus változások tovább rontanak. Az inzulinre-
gyületekben – adenozin-trifoszfát (ATP), kreatin-fosz-
zisztencia a 2-es típusú diabetes mellitus egyik fõ jel-
fát (CrP) – tárolódik. A nagyenergiájú foszfátvegyüle-
lemzõje, és akár több évtizeddel megelõzheti a betegség
tek hidrolízisekor felszabaduló energia részben a myo-
klinikai kifejlõdését. Az inzulinhiány és az inzulinre-
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E2 Koltai és munkatársa: Diabétesz és a metabolikus terápia
zisztencia számos eltérõ mechanizmuson keresztül be-
gátlásával (21). A fokozott glikolitikus szubsztrát fel-
folyásolhatja a szívfunkciót, ilyenek a glükóztransz-
használás elõnyei több különféle mechanizmusnak tu-
port és szénhidrát-oxidáció csökkenése, a szabadzsír-
lajdoníthatóak. Az egy mól oxigén-felhasználásra esõ
sav-felhasználás emelkedése, a csökkent szarkolemmá-
várható ATP-termelés 12%-kal magasabb a glükóz,
lis kalciumtranszport és a myofibrillaris szabályozó
mint az FFA-oxidáció során, noha valószínûsíthetõ,
kontraktilis fehérjék változásai. Az inzulinreceptorok
hogy a glükózanyagcsere javulása az ATP-termelést ké-
abnormális mûködésével egyidejûleg számos anyagcse-
pes 30%-kal is növelni. A zsírsav-oxidáció csökkentésé-
re-változás lép fel a diabéteszes és prediabéteszes álla-
vel a trimetazidin stimulálja a glükózfelhasználást, visz-
potban, amelyek súlyosbíthatják a miokardiális iszké-
szaállítja a glikolízis és a szénhidrát-oxidáció közötti
mia hatását és hozzájárulhatnak a diabéteszes cardio-
kapcsolatot, és kevesebb oxigén fogyasztásával vezet
myopathia kialakulásához (15, 16). Diabéteszes beteg-
ATP-termeléshez (22). A membrán foszfolipid körfo-
ben a vázizomzat és a szívizom myocytáiban a glü-
lyamat stimulálásával iszkémia és reperfúzió során a
kózfelvétel abnormalitásai a szabadzsírsav-felhasználás
trimetazidin a zsírsav-anyagcserét a foszfolipidek felé
növekedésével társulnak. Ezek az anyagcsere-változá-
tolja el, amellyel növeli a sejt toleranciáját az iszkémia-
sok a diabéteszes szívben a nagyenergiájú foszfátok
reperfúzió károsító hatásával szemben. A trimetazidin
csökkent termeléséhez vezetnek adott mennyiségû oxi-
antiiszkémiás hatásai a hemodinamikai változásoktól
gén felhasználása mellett, mivel ATP-képzés során a
függetlenek és a mechanikus funkció nagyobb fokú
béta-oxidáció nagyobb oxigénigényû, mint a glikolízis.
helyreállásával állnak összefüggésben. A trimetazidin
A csökkent glükózfelhasználás a glükóz glikogén for-
kardioprotektív hatásait nemrég az iszkémia-reperfúzió
májában történõ tárolásához vezet, amely paradox mó-
humán modelljeiben is megerõsítették perkután transz-
don a glikogénlerakódás fokozódásával jár.
luminális koronária-angioplasztikán és aorto-koronária
Diabéteszes és prediabéteszes állapotban az inzulinre-
bypass mûtéten átesõ betegek bevonásával (23, 24).
ceptorok nem megfelelõ jelátvitele csökkent glükóz-felvételhez és -felhasználáshoz, az anyagcsere szabad-
Diabetes mellitus és
zsírsav-felhasználás irányába történõ eltolódásához ve-
stabil angina pectoris
zet, amely az inzulinrezisztencia, vagy a csökkent inzu-linszint miatt alakul ki (17). A fokozott FFA-felvétel és
Több vizsgálat kimutatta, hogy a trimetazidin a mio-
-felhasználás stressz és iszkémia során felelõs a diabéte-
kardiális iszkémia csökkentésében ugyanolyan hatásos,
szes szív miokardiális iszkémiával szembeni fokozott ér-
mint a klasszikus hemodinamikai szerek (25, 26). Sta-
zékenységéért és a miokardiális teljesítmény nagyobb
bil effort anginában a trimetazidin ugyanolyan mérték-
fokú csökkenéséért a nem-diabéteszes szívhez képest
ben javítja a terhelési toleranciát és növeli az iszkémiás
(17, 18), amelyek a diabéteszes szív szisztolés és diaszto-
küszöböt, mint a béta-blokkolók vagy a Ca-csatorna-
lés diszfunkciójához vezetnek. A diffúz koronária-ate-
blokkolók (27), míg a béta-blokkolókkal együtt adva a
roszklerózis jelenléte nagyobb mennyiségû hibernált
trimetazidinnek erõteljesebb antiiszkémiás hatása van,
myocardium jelenlétét okozza diabéteszes koronária-
mint a nitrátoknak és a Ca-csatorna-blokkolóknak. A
betegekben. Ezekben a betegekben a korábban említett
trimetazidin hatásmechanizmusa, amely az anyagcsere
metabolikus változások miatt a miokardiális oxigénellá-
szabad zsírsavakról glükózfelhasználásra történõ váltá-
tás kis csökkenése is jelentõs kontraktilitásbeli csökke-
son alapszik, ideálissá teszi ezt a gyógyszert a miokar-
nést okozhat. A diabéteszes szívben a szisztolés és diasz-
diális iszkémia kezelésére diabéteszes betegekben. A
tolés funkció zavara szubklinikai mértékû maradhat.
TRIMPOL-1-vizsgálat kimutatta, hogy 4 hetes trimeta-
Ugyanakkor megkönnyítheti a manifeszt szívelégtelen-
zidin kezelés szignifikánsan csökkentette az anginás
ség kialakulását csökkent koronária-vérátáramlás esetén
epizódok számát és javította a miokardiális iszkémiát és
vagy fokozott miokardiális energiaigény során (19).
a terhelhetõséget diabéteszes betegekben. Rosano és társai arról számoltak be, hogy diabéteszes, sta-
Metabolikus terápia diabetes
bil angina pectorisban szenvedõ betegek esetén a stan-
mellitusban
dard terápia trimetazidinnel történõ kiegészítése csök-kenti az ST-depressziós epizódok, illetve a silent isz-
Krónikus körülmények között a zsírsav-anyagcsere
kémiás periódusok számát (28). Egy nemrég publikált
modulálása lehetséges olyan gyógyszerekkel, amelyek
vizsgálatban Ribeiro és társai revaszkularizációra alkal-
gátolják annak oxidációját. A trimetazidin a metaboli-
matlan iszkémiás szívbeteg diabéteszesek esetén vizsgál-
kus szerek új osztályába (3-KAT-inhibitorok, KAT=3-
ták a trimetazidin antiiszkémiás és metabolikus hatása-
ketoacil-koenzim-A-tioláz) (20) tartozó hatásos antian-
it. A kezelés során szignifikánsan javult a betegek angi-
ginás szer, amely a szív energia-anyagcseréjét a szabad-
na funkcionális osztálya, a hetente jelentkezõ anginás
zsírsav-oxidáció felõl a glükózoxidáció felé tolja el a mi-
epizódok száma és csökkent a szublingválisan adott nit-
tokondriális hosszúláncú 3-ketoacil-koenzim-A-tioláz
rát dózisa. Ergometria során nõtt az 1 mm-es ST-
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E3 Koltai és munkatársa: Diabétesz és a metabolikus terápia
depresszió kialakulásáig eltelt idõ. Ugyanakkor nem
és az endothelin-1-szint csökkenésérõl számoltak be tar-
volt változás a glikémiás és lipid-paraméterekben (29).
tós trimetazidin kezelést követõen diabéteszes cardiomy-opathiás betegekben (30, 31). A trimetazidin endothelin-
Diabetes mellitus és
1-szintre kifejtett hatása arra utal, hogy a szer kedvezõ-
szívelégtelenség
en befolyásolhatja az érendothel mûködését.
A metabolikus szerek anyagcsere és funkcionális hatá-
Következtetések
sai szívelégtelenség esetén különös jelentõséggel bírnaka diabéteszes betegekben, akikben károsodott a glükóz-
A diabéteszes iszkémiás szívbetegek életkilátásai rosz-
anyagcsere és a miokardiális anyagcsere a zsírsavak fel-
szabbak, mint nem-diabéteszes sorstársaiké. A biokémi-
használása felé tolódott. A glükóz- és piruvát-oxidáció
ai folyamatok egyre alaposabb megismerése hatásosabb
elõsegítésével a trimetazidin javítja a szarkoplazma-
terápiás stratégiák kifejlesztését teszi lehetõvé, amellyel
tikus retikulumban a Na+-K+ ATP-áz és a Ca2+ pum-
a cukorbetegek iszkémiás szívbetegsége is eredménye-
patevékenységét, amelyek a bal kamrai depolarizációért
sebben gyógyítható. A miokardiális energia-anyagcseré-
és a diasztolés relaxációért felelõsek.
nek a szabad zsírsavak felõl a glükózoxidáció irányába
Rosano és társai igazolták, hogy csökkent balkamra-
történõ módosítása megfelelõ kiegészítõ terápia cukor-
funkciójú, koronáriabeteg 2-es típusú diabéteszesekben
betegségben. A trimetazidin hatásos a silent, illetve a tü-
a standard terápia trimetazidinnel történõ kiegészítése ja-
netekkel járó miokardiális iszkémiás epizódok számá-
vítja a myocardium szisztolés és diasztolés funkcióját
nak csökkentésében koronáriabeteg, standard antiangi-
(28). Fragano és csoportja a glükóz-anyagcsere javulásáról
nás kezelésben részesülõ diabéteszesekben. Irodalom
1. King H, et al. Global burden of diabetes, 1995–2025: prevalence, nume-
infusion in swine is accompanied by a decrease in malonyl CoA levels.
rical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21: 1414–31.
2. Molnar D. The prevalence of the metabolic syndrome and type 2 diabetes
17. Stanley WC, et al. Regulation of energy substrate metabolism in the dia-
mellitus in children and adolescents. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;
betic heart. Cardiovasc Res 1997; 34: 25–33.
18. Nicholl TA, et al. Effects of free fatty acids and dichloroacetate on iso-
3. Kanters SD, et al. Incidence and determinants of mortality and cardio-
lated working diabetic rat heart. Am J Physiol 1991; 261: H1053–9.
vascular events in diabetes mellitus: a meta-analysis. Vasc Med 1999; 4: 67–75.
19. Kantor PF, et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy
4. Haffner SM, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with
metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting
type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior
mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000;
myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229–34.
5. Balkau B, et al. DECODE study Group; European Diabetes Epidemio-
20. Lopaschuk GD. Optimizing cardiac fatty acid and glucose metabolism as
logy Group. Prediction of the risk of cardiovascular mortality using a
an approach to treating heart failure. Semin Cardiothorac Vasc Anesth
score that includes glucose as a risk factor. The DECODE Study.
21. Fath-Ordoubadi F, et al. Efficacy of coronary angioplasty for the treat-
6. Turner RC, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin
ment of hibernating myocardium. Heart 1999; 82: 210–6.
dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes
22. Fabiani JN, et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coro-
Study (UKPDS: 23). BMJ 1998; 14: 823–8.
nary artery graft surgery. J Cardiovasc Surg 1992; 33: 486–91.
7. Kannel WB, et al. Role of diabetes in congestive heart failure: the Fra-
23. Kober G, et al. Myocardial protection during percutaneous transluminal
mingham study. Am J Cardiol 1974; 34: 29–34.
coronary angioplasty: effects of trimetazidine. Eur Heart J 1992; 13:
8. Langer A, et al. Detection of silent myocardial ischemia in diabetes
mellitus. Am J Cardiol 1991; 67: 1073–8.
24. Dalla-Volta S, et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in ef-
9. Koltai K, et al. The effect of blood glucose levels on hemorheological
fort angina: a double-blind, crossover study. Cardiovasc Drugs Ther
parameters, platelet activation and aggregation in oral glucose tolerance
tests. Clin Hemorheol Microcirc 2006; 35: 517–25.
25. Detry JM, et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angi-
10. Wisneski JA, et al. Myocardial metabolism of free fatty acids. Studies
na. Comparison with propranolol in patients with stable angina.
with 14C-labeled substrates in humans. J Clin Invest 1987; 79: 359–66.
Trimetazidine European Multicenter Study Group. Br J Clin Pharmacol
11. Wisneski JA, et al. Effects of acute hyperglycemia on myocardial gly-
colytic activity in humans. J Clin Invest 1990; 85: 1648–56.
26. Manchanda SC, et al. Combination treatment with trimetazidine and
12. Neely JR, et al. Role of glycolytic products in damage to ischemic
diltiazem in stable angina pectoris. Heart 1997; 78: 353–7.
myocardium. Dissociation of adenosine triphosphate levels and recovery
27. Rosano GM, et al. Trimetazidine improves left ventricular function in
of function of reperfused ischemic hearts. Circ Res 1984; 55: 816–24.
diabetic patients with coronary artery disease: a double-blind placebo-
13. Van Wylen DG, et al. Cardiac microdialysis to estimate interstitial
controlled study. Cardiovasc Diabetol 2003; 2: 16.
adenosine and coronary blood flow. Am J Physiol 1990; 258: H1642–9.
28. Ribeiro LW, et al. Trimetazidine added to combined hemodynamic anti-
13. Crea F, et al. Algogenic effects of the proximal and distal intracoronary
anginal therapy in patients with type 2 diabetes: a randomized crossover
infusion of adenosine. Pathophysiologic implications on the mechanisms
trial. Am Heart J 2007; 154: (78e): 1–7.
of ischemic cardiac pain. Cardiologia 1999; 44: 835–9.
29. Fragasso G, et al. Acute effects of heparin administration on the ischemic
14. Farah AE, et al. The actions of insulin on cardiac contractility. Life Sci
threshold of patients with coronary artery disease: evaluation of the
protective role of the metabolic modulator trimetazidine. J Am Coll
15. Parsonage W, et al. A Differentiation of the metabolic and vascular
effects of insulin in insulin resistance in patients with chronic heart
30. Monti LD, et al. Metabolic and endothelial effects of trimetazidine on
failure. Am J Cardiol 2002; 89: 696–703.
forearm skeletal muscle in patients with type 2 diabetes and ischemic
16. Hall JL, et al. Increased cardiac fatty acid uptake with dobutamine
cardiomyopathy. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E54–9. Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E4 Cardiologia Hungarica 2007; 37 : 5–9 2007 Locksley Hall Media A glükóztolerancia változása fixdózisú antihipertenzív kombinációk alkalmazásakor metabolikus szindrómában – A STAR-vizsgálat eredményei Az ismertetés az alábbi A hazai és nemzetközi ajánlások szerint a tiazid diuretikumoknak helyük vanközlemény alapján készült: a hipertónia kezelésében akár monoterápiában, akár kombinációban adjuk azo-Bakris G, et al. Differences kat. Alkalmazásuknak azonban gátat szabhatnak a már kis dózisban is elõfor-in Glucose Tolerance duló nemkívánatos metabolikus mellékhatások. Az eddig megismert vizsgálatok-Between Fix-Dose ban a renin–angiotenzin-rendszert gátló szerek a friss diabétesz kialakulásánakAntihypertensive Drug gátlása szempontjából egyértelmûen a legkedvezõbbeknek bizonyultak, míg a bé-Combinations in People ta-blokkolók és a diuretikumok az anyagcsere-rendellenességek gyakoriságát akárWith Metabolic Syndrome. növelték is. A STAR-vizsgálat hipotézise szerint a losartan+diuretikum kom-Diabetes Care 2006; 29: binációban való alkalmazásakor a losartan ellensúlyozhatja a kis dózisú tiazid2592–2597. diuretikum metabolikus és diabetogén hatását.Result of STAR study. Analyses of clinical trials document a lower risk of Kulcsszavak: new-onset diabetes with use of renin angiotensin system blockers. It is notknown, however whether concomitant use of losartan with thiazide (TD) diu-verapamil, losartan, tiazid diuretikum,retic neutralizes the adverse metabolic effects of the TD patients with impairedfasting glucose and metabolic syndrome. The hypothesis of STAR study was, thatKeywords: a fixed-dose combination of trandolapril/verapamil-SR (T/V) is superior to aSTAR study, trandolapril/verapamilfixed-dose combination of losartan/hydrochlorothiazide (L/H) on glucose tole-SR, losartan, thiazide diuretic, IGTrance in hypertensive patients with impaired glucose tolerance (IGT).
Klinikai vizsgálatok igazolják, hogy a renin-angio- A STAR-vizsgálat célja, felépítése
tenzin rendszer (RAS) blokkolóinak alkalmazása
csökkenti az új keletû diabétesz kialakulásának kocká-
A STAR (Study of Trandolapril-verapamil And insulin
zatát (1–3). Nem ismert azonban, hogy a losartan és egy
Resistance) vizsgálatban a verapamil SR/trandolapril és
tiazid típusú diuretikum (TD) együttes alkalmazása so-
a losartan/hidroklorotiazid-fix kombinációs készítmé-
rán a RAS blokkolása kivédi-e a TD nemkívánatos me-
nyek hatását értékelték csökkent glükóztoleranciájú hi-
tabolikus hatását azoknál a betegeknél, akiknél emelke-
dett az éhomi vércukorérték vagy igazolt a metabolikus
A vizsgálatba 21 évesnél idõsebb férfiakat és nõket von-
szindróma. Mivel a lassan felszabaduló verapamil-SR
tak be, akiknek éhomi vércukorértéke 100-125 mg/dl
hasonló mértékben csökkenti a kardiovaszkuláris koc-
közt volt, és szisztolés vérnyomásértékük kettõs kom-
kázatot, mint a TD-k, viszont nincs metabolikus hatá-
binációs kezelés esetén nem haladta meg a 140 Hgmm-
sa, azt lehet feltételezni, hogy metabolikus szindrómá-
t, illetve monoterápiás kezelés mellett 130–160 Hgmm
ban a vérnyomás csökkentésére a trandolapril/verapa-
között volt. A két fõ beválasztási kritérium mellett még
mil-SR kombináció (T/V) kedvezõbb a glükóztoleran-
egy feltételnek teljesülni kellett (magasabb HDL-ko-
cia szempontjából, mint a losartan/hidroklorotiazid
leszterin vagy magasabb trigliceridérték vagy nagyobb
kombináció (L/H). Az anyagcsere és a gyulladásos fo-
lyamatok számos markerét vizsgálták még, hogy job-
A vizsgálatban sem terhes, sem szoptató nõ nem vehe-
ban megértsük a glükóztoleranciában megmutatkozó
tett részt. Ugyancsak kizárták azokat a betegeket,
akiknél manifeszt diabéteszt, vagy másodlagos hipertó-
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E5 A STAR-vizsgálat eredményei
zók számára az adatokat, ha nincs másképp meghatá-
rozva, a korrigált középérték±SE (standard error: stan-
dard hiba) képezte. Fisher-féle egzakt próbát használ-
x éhezéses glükóz 100–125 mg/dlx hipertónia AND>1:
tunk a kezelési csoportokban jelentkezõ minden egyes
HDL-C<40 (ffi), <50 (nõ) mg/dl,
mellékhatás gyakoriságának összehasonlítására, továb-
bá azok esetében, akiknél a vizsgálat végén az A >7%. derékkörfogat >40 (ffi), >35 (nõ)
Logisztikus regressziós modellt – a magyarázó változóka kezelési csoportok és a vizsgálati központok voltak –
használtunk azoknak az arányának az összehasonlításá-
ra, akiknél a szisztolés vérnyomás a 130 Hgmm alá csök-
kent és új keletû diabétesz jelentkezett. Eredmények
A vizsgálatban összesen 240 beteg vett részt (119 az
egyik és 121 a másik csoportban). Az alkalmazott kom-
binációk vérnyomáscsökkentõ hatásában a teljes vizsgá-lati periódus során nem volt szignifikáns vérnyomáskü-lönbség. A verapamil SR/trandolapril kezeltekben a
Másodlagos végpont: változás az RR, az éhezéses és
glükóztolerancia nem változott, míg a losartan/hidro-
terheléses glükóz, a diabétesz, az inzulinszenzitivitás,
klorotiazid (50/12,5 mg vagy 100/25 mg) fix kombiná-
cióban részesülõ betegcsoportban romlott, az orális glü-
1. ábra: A vizsgálat menete
kóztolerancia tesztben a 2 órás vércukorérték szignifi-kánsan magasabb volt. A kétórás OGTT vércukorérté-
niát diagnosztizáltak. Ezen kívül nem vehettek részt a
keinek a kiinduláskorihoz viszonyított emelkedése a 12.
vizsgálatban beszûkült vesefunkciójú (szérum kreati-
és 52. héten megfigyelhetõ volt az L/H csoportban, de
nin >1,4 mg/dl) betegek, illetve akik kettõnél több vér-
nem volt látható a T/V csoportban. A kezelési csopor-
nyomáscsökkentõ-, vagy nemszteroid gyulladáscsök-
tok között különbség 1,0±0,3 mmol/1 (p<0,001) volt a
kentõ-, vagy kacsdiuretikummal történõ kezelésben ré-
12. héten és 1,6±0,5 mmol/1 (p<0,001) az 52. héten. A
vizsgálat végén az OGTT minden egyes idõpontjában
A prospektív, randomizált, multicentrikus 52 hétig tar-
értékelhetõ különbség volt az egyes csoportok között
tó vizsgálatban az elsõdleges végpont a vizsgálat kezde-
(2. ábra). A kétórás OGTT inzulinértékeinek a kiindu-
tén és végén meghatározott 2 órás terheléses vércukor-
láskori, illetve a 12. és az 52. héten, valamint a vizsgálat
szint összehasonlítása volt. Másodlagos végpontként a
befejezésekor mért értékei közötti különbség szignifi-
vérnyomás, szívfrekvencia, szérum vércukor- és inzu-
linszint, valamint a HbA -érték változása szerepelt. To-
A losartan/hidroklorotiazid csoportban szignifikánsan
vábbá az albuminürítés, a vérzsírok változása mellett a
nagyobb gyakorisággal alakult ki új diabétesz a 12. és 52.
terápiás biztonságosságot is értékelték.
héten, mint a verapamil SR/trandolapril csoportban. Az
A betegek a randomizációt követõen négy hétig vagy
újonnan kialakult diabétesz incidenciája a verapamil/
verapamil SR/trandolapril (180/2 mg), vagy losartan/H(50/12,5 mg) kezelésben részesültek. Ha a vérnyomás
2. ábra: A kétórás vércukorértékek
nem csökkent 130 Hgmm érték alá, vagyis nem volt ki-elégítõ vérnyomáscsökkentés, 240/4 mg-ra, illetve100/25 mg-ra növelték a szerek adagját (1. ábra). Statisztikai analízis
Az elsõdleges hatékonysági változó elemzése kovarian-cia-analízissel (ANCOVA) történt a kiindulási állapot,a kezelési csoport és a vizsgálati központok figyelembe-vételével. Mivel csak egy közbülsõ utánkövetési vizsgá-lat volt, nem történt kevert modellû analízis. Ez a mód-szer nem adott lehetõséget a vizsgálatot a 12. és 52. hétközött megszakító betegek adatainak rögzítésére sem. A másodlagos hatékonysági változók elemzése hasonlóANCOVA-modellekkel történt. A folyamatos válto-
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E6 A STAR-vizsgálat eredményei
okoz rosszabbodást a kétórás OGTT értékekben. Akétórás vércukorértékek romlása az L/H-csoportbanösszefüggést mutatott az HbA -nek és az éhomi vér-
cukorértéknek a vizsgálat végén látott romlásával. Ezentúlmenõen az inzulinszint emelkedése párhuzamosanalakult a glükózkontroll romlásával a vizsgálat teljesideje alatt minden idõpontban. A glükózkontroll és azinzulinérzékenység csoportok közötti különbsége mára véletlenszerû beválasztást követõ 12. héten megfigyel-hetõ volt. Ez volt az elsõ olyan multicentrikus vizsgálat,amely metabolikus szindrómában és csökkent glükóz-toleranciában a kétórás OGTT változásának tükrébenhasonlította össze a vérnyomás csökkentésére adottnem dihidropiridin kalciumantagonista és ACE-gátlófixdózisú kombinációját az angiotenzin-receptor-blok-
3. ábra. Újkeletû diabétesz a 12. héten és a vizsgá-
koló és TD kombinációjával. Az adatok megerõsítik
lat végén
azt a feltételezést, hogy a tiazidok még akkor is rontják
trandolapril kombinációval kezeltekben 11%, míg a losar-
a glükózkontrollt, ha alacsony dózisban és maximális
tan/HCTZ csoportban 26,6% lett (p=0,007) (3. ábra).
dózisú losartannal kiegészítve kapják a betegek. Ez
Az éhomi vércukorérték kiindulási értékhez viszonyí-
nem magyarázható a TD szérumkáliumra gyakorolt
tott és minden vizit alkalmával figyelt változása a keze-
hatásával annak ellenére sem, hogy az szignifikáns volt,
lési csoportok között különbséget mutatott a 12. héten,
mert a káliumszint mindvégig a glüközkontrollt káro-
viszont nem mutatott az 52. héten és a vizsgálat befe-
san befolyásoló tartomány (5–9) fölött maradt. Ezen
jezésekor. Az inzulinérzékenység változása a 12. héten
kívül a késõbbi regressziós analízis sem igazolta a káli-
(T/V 0,000±0,001, illetve L/H –0,005±0,001; p=0,016)
umszint és glükózkontroll közötti kapcsolatot.
jól magyarázza az éhomi cukorértékek változását. Ez
A tiazid típusú diuretikum alkalmazásakor újonnan ki-
nem volt megfigyelhetõ az 52. héten és a vizsgálat vé-
alakuló diabéteszt számos tanulmányban leírták (1–3,
gén. Több mint háromszor annyi betegnél alakult ki új
5–10). Ebben a vizsgálatban az éhomi vércukorérték
keletû diabétesz a 12. hétre az L/H-csoportban (86-ból
már a 12. héten magasabb volt, és a vizsgálat végére
6-nál [7,0%] a T/V, illetve 93-ból 20-nál [21,5%] az L/H-
szignifikáns emelkedést ért el. Mindazonáltal az L/H
csoportban; p=0,007). Hasonló volt az eredmény a
csoportban szignifikánsan nagyobb volt azoknak a be-
vizsgálat végén (91-bõl 10-nél [11,0%], illetve 94-bõl 25-
tegeknek az aránya, akiknél magasabb volt az HbA ,
az inzulinszint és a kétórás OGTT-érték, és ez megfe-
Az átlagos HbA a kiindulási értékhez képest minden
lel a diabétesz diagnózisának. Általános vélekedés sze-
idõpontban emelkedést mutatott az L/H-csoportban,
rint a tiazid típusú diuretikumok mellé adott RAS-t be-
és a 12. héten, illetve a vizsgálat végén magasabb volt,
folyásoló készítményekkel kivédhetõ a glükózkontroll
mint a T/V csoportban. Továbbá az L/H-csoportban
hatékonyságának csökkenése (11–13). Ezek az adatok
magasabb volt azoknak a betegeknek a százalékos ará-
alátámasztják azt a véleményt, hogy a szokásos dózis-
nya, akiknél a vizsgálat befejezésekor az HbA >7%
ban adott TD a nagy dózisban adott RAS-blokkolók
(2,6% a T/V, illetve 9,6% az L/H-csoportban; p=0,05).
mellett is rontja a glükóztoleranciát. Ez az utóanalízis
A lipdparaméterekre gyakorolt hatás tekintetében nem
megtévesztõ lehet, hiszen a vizsgálat folyamán a gyógy-
volt különbség a két csoport között. A mellékhatások
szeradagok feltitrálását a vizsgálat során mért vérnyo-
gyakorisága közel azonos mértékû volt a vizsgált két
másértékek, illetve a célvérnyomásérték elérésére való
csoportban, szignifikáns különbség csak a köhögés és a
törekvés határozta meg. Az L/H-csoportban a betegek
végtagfájdalom tekintetében volt felfedezhetõ.
21%-ánál a célvérnyomás eléréséhez nem kellett az ada-got emelni, a glükózkontroll romlása azonban náluk is
Megbeszélés
megfigyelhetõ volt. Ilyen formán tehát ez az elsõ olyanvizsgálat, amely igazolta, hogy a tiazid típusú diureti-
A STAR (Study of Trandorapil/verapamil SR And
kumok alacsony dózisban és RAS-blokkolók mellett is
insulin Resistance) tanulmány megmutatta, hogy egy
ACE-gátló és egy nem dihidropiridin kalciumanta-
Hipertóniában és metabolikus szindrómában nagyon
gonista fixdózisú kombináció is alkalmas a célvérnyo-
sok beteg kap a vérnyomás csökkentésére RAS-blok-
más-érték elérésére, csökkent glükóztoleranciában, il-
kolóból és TD-ból álló kombinált kezelést (4, 14). Eb-
letve metabolikus szindrómában, szemben az angioten-
ben a vizsgálatban az L/H szignifikánsan nagyobb
zin-receptor-blokkoló és TD kombinációjával, nem
arányban eredményezte a célvérnyomás elérését a 12. és
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E7 A STAR-vizsgálat eredményei
26. héten, de az 52. héten és a vizsgálat végén ez a kü-
tékekben megfigyelt tendenciával. Végül, ez a vizsgálat
lönbség már nem volt kimutatható. Fontos megjegyez-
nem úgy volt felépítve, hogy a kardiovaszkuláris kime-
ni, hogy a glükózkontroll romlása ugyanezekben az
netel szempontjából elemezze a glükózkontroll változá-
idõpontokban volt a legkifejezettebb az L/H csoport-
sát. Mindezen korlátok ellenére, és figyelembe véve,
ban. Nem ismeretesek olyan adatok, amelyek azt iga-
hogy az elsõdleges végpont a kétórás OGTT volt, ez az
zolnák, hogy a RAS-blokkolók és a TD-ok kombinálá-
elsõ olyan vizsgálat, amely a diabétesz kialakulása
sával elérhetõ jobb vérnyomáskontroll rontaná az inzu-
szempontjából nagy kockázatú betegeken nézte a vér-
linrezisztenciát vagy a glükóztoleranciát. Ez a hatás to-
nyomás csökkentésére alkalmazott RAS-blokkoló/TD
vábbá nem írható a TD korábbi feltitrálásából eredõ
kombináció metabolikus hatását 1 éves idõtávlatban.
magasabb dózisok rovására. Ennek fényében különö-
A fenti terápia mellett kialakuló új keletû diabétesz le-
sen nyugtalanító a glükózkontroll romlása a diabétesz
folyásának jobb megértése érdekében ez a vizsgálat
kialakulása szempontjából fokozott kockázatú betegek
nyílt, megfigyeléses formában folytatódik, amelyben
esetében, hiszen az újonnan fellépõ diabétesz együtt jár
minden beteg T/V terápiában részesül. Az elsõdleges cél
a kardiovaszkuláris kockázat emelkedésével (15, 16).
a kétórás OGTT vércukorértékek változásának elem-
Jelen vizsgálat adatainak értelmezésekor figyelembe
zése a T/V terápia 6. hónapjában.
kell venni annak korlátait. Elõször, ez nem kettõs vakés nem placebokontrollált vizsgálat. Ennek megfelelõ-
Következtetések
en nem hagyható figyelmen kívül a vizsgálók befolyá-soltságának kockázata, bár az egyes vizsgálati helyek
Összefoglalva, a T/V kombinációs terápia 1 éves idõtáv-
nem ismerték az elsõdleges hatékonysági változók ada-
latban minimalizálja az új keletû diabétesz megjelenésé-
tait. Másodszor, a vérnyomáskontrollt a rendelõi vér-
nek a kockázatát azokban a betegekben, akiknél csök-
nyomásmérésekkel megerõsített 24 órás monitorozás
kent a glükóztolerancia, nem károsodott a vesefunkció
határozta meg, de ez csak a betegek egyik alcsoportjá-
vagy igazolt a metabolikus szindróma. Hasonló mérté-
ban történt meg. Harmadszor, az új keletû diabétesz
kû glükózkontroll esetén ugyanez nem mondható el az
elemzése laboratóriumi leleteken alapult, és a csökkent
L/H kombinációról, a STAR-vizsgálat azt igazolta,
glükóztoleranciájú betegekben nem volt további meg-
hogy a kis dózisú hidroklorotiazid nemkívánatos meta-
erõsítés. Mindazonáltal az adatok összevágnak az
bolikus anyagcsere-hatásait a vele együtt kombináció-
egyéb laboratóriumi értéken alapuló éhomi vércukorér-
ban alkalmazott ARB (losartan) sem tudta kivédeni. Irodalom
1. Sarafidis P, Bakris GL. Antihypertensive therapy and the risk of
Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
new-onset diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1167–1169.
9. Pollarc T, Lithell H, Berne C.A comparison of the effects of
2. Cooper-DeHoff R, Cohen JD, Bakris GL, al. the INVEST
hydrocholorothiazide and eaptopril on glucosa and lipid meta-
Investigators: Predictors of development of diabetes mellitus in
bolism in patients with hypertension. N Engl J Med 1989; 21:
patients with coronary artery disease taking antihypertensive
mediacations (findings from the International Verapamil SR-
10. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G, et al. Effectso valsartan com-
Trandolapril Study [INVEST]. Am J Cardiol 2006; 98: 890–894.
pared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk
3. Mattcia G, Grassi G, Zanchetti A. New onset diabetes and anti-
hypertensive patients: the VALUE trial. J Hyperetns 2006; 24:
hypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24: 3–10.
4. Chobamian AV, Bakris GL, Izzo JL Jr., et al. National Heart,
11. Kjeldsen SE, Hoieggen A, Beckey K, et al. Fixed-dose combi-
Lung, and Blood Institute Joint National committee on Pre-
nations in the management of hypertension: defining the place
vention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
of angiotensin receptor antagonists and hydrochlorothyazide.
Pressure, the National High Blood Pressure Education Program
Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 17–22.
Coordinating Committee: Seventh report of the Joint Naional
12. Fertrie JR, Morris AD, Ueda S, et al. Trandolapril does not
Committee on Prevention, Detection Evaluation, and Treat-
improve insulin sensitivity in patients with hypertension and type
ment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42:
2 diabetes: a double-blind, placebo controlled crossover trial. J
Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1882–1889.
5. Andersson OK, Gudbrandsson T, Jurnerson K. Metabolic ad-
13. Heise T, Heinremann L, Kristahn K, et al. Insulin sensitivity in
verse effects of thiazide diuretics: the unportance of normoka-
patients with essencial hypertension: no influence of the ACE
laemia. J Intern Med 1991; 735 (Suppl): 89–96.
inhibitor enalapril. Horm Metab Res 1999; 31: 418–423.
6. Plavinik FL, Rodrigues CI, Zanella MT, et al. Hypokalemia, clu-
14. American Diabetes Association: Summary of revisions for the
cose ineolerance, and hyperinsulinemia druing diuretic therapy.
2005 clinical pracric necommendations. Diabetes Care 2006; 29
Hypertension 1992; 19 (Suppl 2): 1126–1129.
7. Zillich AJ, Garg J, Basu S, et al. Thlazide diuretics, potassium, ant
15. Verdecchia P, Rebolch G, Angeli F, et al. Adverse prognostic
the fevelpment of diabetes: a quantitative review. Hypertension
signifieance of new diabetes in treated hypertensive subjects.
8. ALLHAT Research Group. Major outcomes in high-risk
16. Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, et al. Longtern effect
hypertensive patients randomized to angiotensin-converting en-
of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with
zyme ihibitor or calcium channel bolcker vs diuretic: the Antihy-
isolated systolic hypertension with ant without diabetes. Am J
pertensive and Lipid-Lowering treatment to Prevent Heart
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E8 Cardiologia Hungarica 2007; 37 : 9–14 2007 Locksley Hall Media HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial), az elsõ morbiditási és mortalitási vizsgálat nagyon idõs betegekben Az ismertetés Az elmúlt 15 évben a vizsgálatok többsége vagy kizárta a 80 éves és idõsebb be-az alábbi közlemény tegek beválasztását, vagy ha megengedte is, túl kicsi maradt a számuk ahhoz,hogy ebben az igen idõs betegcsoportban is meg lehessen határozni a haszon ésalapján készült: kockázat arányát. Egy metaanalízis, amely ³80 éves betegek adatait értékelte,Bulpitt CJ, et al. azt igazolta, hogy a stroke rizikója szignifikánsan csökkent, de nem volt egyér-HYpertension int he telmû változás az összmortalitás tekintetében. Felmerült tehát az igény arra vo-Very Elderly Trial natkozóan, hogy ebben a nagyon idõs hipertóniás betegcsoportban is végezzenek(HYVET) – Protocol egy prospektív, dupla vak, placebokontrollált vizsgálatot a vérnyomáscsökkentõfor the Main Trial. kezelés elõnyeinek igazolására. A HYVET (Hypertension in the Very ElderlyDrug and Aging 2001; Trial) tanulmány célja éppen ezért az volt, hogy a ³80 éves hipertóniás betegek-18 (3): 151–164. nél vizsgálja az antihipertenzív kezelés hasznosságát, placebóval összehasonlít-va. Elõzetes számítások szerint a stroke (halálos + nem-halálos) események szá-mában legalább 35%-os csökkenést lehet elérni a placebóhoz képest ebben a be-tegcsoportban. Vérnyomáscsökkentésre kis dózisú, napi 1,5 mg indapamid SRkészítményt alkalmaztak, amit szükség szerint 2 mg, max. 4 mg perindoprillalegészítettek ki. Mind a két készítmény már bizonyította kedvezõ hatását az idõsbetegek kezelésében. A feltételezés beigazolódott, hiszen a vizsgálatot a tervezettidõ elõtt megszakították, mert olyan drámai javulást tapasztaltak a kezelt cso-portban. Az adatok feldolgozása folyamatban van 2008. márciusában fogják is-mertetni.The HYVET study. A number of trials and meta-analyses have demonstrat- ed clear benefits of blood pressure (BP) reduction in patients aged <80 years with regard to the reduction in stroke and cardiovascular events. However, a vari- ety of studies have suggested that the positive relationship between BP and car- diovascular mortality is weakened or indeed reversed in the very elderly. Most intervention trials to date have either exeluded or not recruited sufficient patients aged ³80 years to determine whether there is a significant benefit from treat- ment in this age group. A meta-analysis of intervention trials that recruited patients aged ³80 years has suggested a benefit in terms of stroke reduction but has also raised the possibility of an increase in total mortality. The benefit to risk ratio therefore needs to be clearly established before recommendations can be made for treating very elderly patients with hypertension. The Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) pilot recruited 1283 patients aged ³80 years and showed the feasibility of performing such a trial in Kulcsszavak: this age group. Therefore, the main trial is a randomised, double-blind, placebo-HYVET-vizsgálat, hipertónia, idõscontrolled trial designed to assess the benefits of treating very elderly patientsbetegek, indapamid SR, perindoprilwith hypertension. It compares placebo with a low dose diuretic (indapamidesustained release 1,5 mg daily) and additional ACE inhibitor (perindopril) ther-Keywords: apy if required. As in the pilot trial, the primary end-point is stroke events (fataland non-fatal) and the trial is designed to determine whether or not a 35% dif-ference occurs between placebo and active treatment.Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E9 A HYVET-vizsgálat
Számos klinikai vizsgálat és metaanalízis igazolta az esemény és a szívelégtelenség szignifikáns csökkenését
elmúlt 15 évben, hogy a 79 éves és fiatalabb hipertó-
(36%, 23% és 42% a fenti sorrendben) találta. A keze-
niás betegek kezelése kedvezõen befolyásolja a stroke
lésnek azonban nem volt kedvezõ hatása a kardio-
és a kardiovaszkuláris események kockázatát (1–9). A
vaszkuláris halálozásra, és ami ennél is fontosabb, a bár-
Medical Research Council (Orvosi Kutatási Tanács)
mi okból bekövetkezõ halálozás relatív gyakoriságát
vizsgálata idõs betegeken (1), illetve a Hypertension in
14%-kal (95%-os konfidencia intervallum 0–31;
Elderly Patients in primary care trial (Hipertóniás idõs
p=0,05) emelte. A szerzõk ugyanakkor rámutattak ar-
betegek az elsõdleges ellátásban vizsgálat) (2) is csak a
ra, hogy a pozitív eredmények nem elég robosztusak,
75, illetve 80 évnél fiatalabb betegek beválasztását en-
mert ha a létezõ adatokat összefésülnék egy olyan jól
gedte meg. Az EWPHE (European Working Party on
megtervezett hipotetikus vizsgálatnak az adataival,
high BP in the elderly – Európai munkacsoport az idõs-
amelyik nem igazolja a kezelés hasznosságát, akkor a
kori hipertónia vizsgálatára) (3) vizsgálatába 60 év felet-
metaanalízis eredménye már nem lenne szignifikáns.
ti betegeket vontak be, de a 840 bevont beteg közül
Ez a metaanalízis arra utal, hogy a nagyon idõs betegek
mindössze 155 életkora volt ³80 év. A ³80 éves beteg-
kezelésekor a mérleg egyik serpenyõjében a kardio-
csoportban nem tudták igazolni a kezelés hasznosságát.
vaszkuláris események csökkenése, a másikban viszont
A STOP-Hypertension (Swedish trial in Old Patients
with Hypertension) (4) vizsgálatba 70–84 éves betege-
Így, amint azt a WHO – International Society of Hy-
ket vontak be, és az összesen bevont 1627 betegbõl 269
pertension (Egészségügyi Világszervezet – Nemzetközi
életkora volt ³80 év. A kezelés hasznosságát a ³80 éves
Hipertónia Társaság) 1999-es útmutatója a hipertónia
betegcsoportban ez a vizsgálat sem tudta igazolni.
kezelésérõl kimondta: bizonytalan a 80 éves és idõsebb
Nagyobb volt a ³80 éves betegek száma azokban a
betegek antihipertenzív kezelésének hasznossága (14).
vizsgálatokban, amelyekbe izolált szisztolés hipertóniá-
Ehhez kapcsolódóan nem feledkezhetünk meg arról a
ban szenvedõ idõs betegeket vontak be. A SHEP (Sys-
tényrõl, hogy az idõs népesség körében a 80 év feletti-
tolic Hypertension in the Elderly Program) vizsgálatban
ek csoportja nõ a leggyorsabban, és az egészségügyi, il-
(5) a ³80 éves csoportban a stroke incidenciájának
letve szociális kiadások jelentõs része az õ ellátásukra
45%-os csökkenését találták, de nem láttak csökkenést
fordítódik. A ³80 éves korcsoportban gyakori a magas
a halálos kimenetelû eseményekben. A Syst-Eur (Sys-
vérnyomás, és a nõk 50%-ánál lehet 160 Hgmm feletti
tolic Hypertension in Europe) vizsgálatban (6) az ered-
szisztolés vérnyomást mérni ebben a korcsoportban. Az
ményeket három korcsoportra (60–69, 70–79 és ³80
egészségügyi és szociális ellátás tervezõi számára ada-
éves) bontva elemezték, és azt találták, hogy a halálos és
tokkal igazolt tények kellenének a kezelés hasznosságá-
nem-halálos események kombinált végpontját tekintve
ról ebben a korcsoportban is a kezelést igénylõk lehet-
a ³80 éves betegcsoportban is kedvezõ az aktív keze-
séges nagy számából adódó komoly költségvonzat mi-
lés, de ugyanez a kedvezõ hatás már nem érvényesül az
att. Ugyanakkor a stroke kockázatának csökkenésével
összhalálozás, illetve a kardiovaszkuláris halálozás vo-
csökkenhet a stroke kezelésének költsége, ami szintén
igen jelentõs kiadás. A kérdés megválaszolásához szük-
A ³80 éves korcsoportok epidemiológiai vizsgálatai azt
ség volt egy jól végzett és statisztikailag kellõen meg-
sejtetik, hogy a magasabb vérnyomásúaknál jobb a túl-
élési arány (10–12). Ennek feltehetõen az is magyaráza-
A HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial)
ta lehet, hogy az alacsonyabb vérnyomásúaknak olyan
vizsgálat erre a kérdésre kereste a választ, ³80 éves be-
egyéb, alacsonyabb vérnyomást okozó betegsége is van,
tegeknél vizsgálta az antihipertenzív kezelés hasznossá-
amely rontja az életkilátást (12). Ilyen betegség lehet
gát és kockázatát. A vizsgálatot megelõzte egy pilot
többek között a szívelégtelenség, a demencia és a ma-
study, amelybe 1283 beteget vontak be. Ezt a vizsgála-
tot a British Heart Foundation (Brit Szívalapítvány)
A közelmúltban egy metaanalízis (13), amely kettõs
szponzorálta. A gyógyszerek gyártásához, címkézésé-
vak, intervenciós vizsgálatokba beválasztott 80 éves és
hez és elosztásához más anyagi támogatás nem állt ren-
idõsebb betegek adatait elemezte, a halálos és nem-ha-
delkezésre. Nyílt felépítésû tanulmányt terveztek
lálos kimenetelû stroke, az összes kardiovaszkuláris
ezért, amelynek titkosított végpontjait külön bizottságelemezte. Az ilyen vizsgálati felépítést szokták PROBE(Prospective Randomised Open Blinded-End-point)
1. ábra: Kezelési hatás a stroke relatív kockázatára
A pilot vizsgálat elindítása után biztosított lett a gyógy-szeripar (Institut de Recherches Internationales Servier)
anyagi támogatása, és ez lehetõséget adott az irányító
bizottságnak arra, hogy a fõvizsgálat felépítését place-
bokontrollált, kettõs vak vizsgálatra változtassa. Így ke-
rülhetett sor a HYVET-vizsgálat elindítására. Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E10 A HYVET-vizsgálat Vizsgálati terv
A nemzetközi, randomizált, dupla vak, 2 párhuzamoscsoportú, placebokontrollált vizsgálat célja a Pretanix®
stroke megelõzésére gyakorolt hatásának 5 éves vizsgá-lata 2100, nagyon idõs hipertóniás betegnél. A vizsgálat-
ban a világ minden részérõl 14 ország, 228 centrumavett részt. Fõ célkitûzések
A vizsgálat fõ célkitûzése annak bizonyítása, hogy a fa-
2. ábra. Vizsgálati elrendezés
tális és nem-fatális stroke legalább 35%-kal csökkent-hetõ a kezelt csoportban a placebóhoz képest ³80 évesbetegekben. Ezek az adatok összevethetõk az elõzõek-
x vesebetegség (kreatininszint >150 µmol/l),
ben fiatalabb populációban végzett vizsgálatokkal. Az
x 6 hónapon belül lezajlott, dokumentált haemorrha-
elõzetes számítások szerint ahhoz, hogy az 5 éves
utánkövetéssel tervezett vizsgálat ereje 90% legyen 1%-
x ismert, súlyos életet veszélyeztetõ állapot,
os szignifikanciaszint mellett, 2100 beteg bevonása
szükséges (ami 10.500 betegév). A placebocsoportban a
számított fatális és nem-fatális stroke elõfordulási
arány 40/1000 betegév, míg az összes, nem-stroke ere-
x a vizsgálati készítménnyel szembeni érzékenység,
detû mortalitási arány 100/1000 betegév.
x állási vagy járási képtelenség. Másodlagos célkitûzések A vizsgálat felépítése, kezelési csoportok
A másodlagos célkitûzésekhez is elegendõnek tûnt ez abetegszám 80%-os vizsgálati erõ, 5%-os szignifikancia-
A hipertónia igazolására a vizsgálat 2 hónapos placebo
periódussal indult. Induláskor (M ), a betegek addig
Másodlagos célkitûzésként azt kívánják bizonyítani,
szedett gyógyszereit leállították és 1 tabletta indapamid
hogy a kezelt csoportban a placebóhoz képest
SR 1,5 mg placebo tablettát kaptak. A betegek vérnyo-
mását 1 hónap (M ) és 2 hónap múlva (M ) mérték ülõ
x a kardiovaszkuláris mortalitás³35%-kal,
testhelyzetben, legalább 5 perces ülést követõen két-
szer egymás után. A harmadik viziten (M ) 2 perces ál-
x a stoke-mortalitás ³60%-kal, valamint
lás után is megmérték kétszer egymás után a vérnyo-
x a csonttörések aránya ³30%-kal csökkenthetõ.
mást. A vizsgálatra alkalmas, a beválasztási kritériumoknak
Beválasztási kritériumok
megfelelõ betegeket 2 csoportra randomizálták és 1,5mg indapamid SR vagy 1,5 mg indapamid SR place-
A beválasztási kritériumok a következõk:
bokezelést kaptak. A beválasztás után az elsõ évben 3
havonta, majd azt követõen félévente ellenõrizték a be-
x az M és M idõpontokban, ülõhelyzetben 2-szer
tegeket. A szisztolés célvérnyomás-érték 150 Hgmm,
egymás után mért szisztolés vérnyomás átlaga ³160
míg a diasztolés célérték 80 Hgmm volt. Nem kellõ
vérnyomáscsökkentés esetén a 6. hónapban volt lehetõ-
x az M és M idõpontokban, ülõhelyzetben 2-szer
ség 2 mg perindoprillal, vagy ennek megfelelõ placebó-
egymás után mért diasztolés vérnyomás átlaga
val kiegészíteni a kezelést, majd 1 év után sz. e. 4 mg-
ra emelték a dózist (2. ábra). Az elsõ perindopril adagot
x az M0 idõpontban, álló helyzetben mért szisztolés
este, lefekvés elõtt kellett bevenni. A vizsgálati készít-
ményekkel a Servier Laboratoires látta el a vizsgálóhe-
x a beteg aláírta a beleegyezõ nyilatkozatot. Kizárási kritériumok Vizsgálati végpontok
A kizárási kritériumok a következõk:x ismert akcelerált hipertónia,
x diuretikummal vagy ACE-gátlóval kezelt szívelégte-
x stroke, amely a WHO kritériumoknak megfelelõen
magában foglalja a neurológiai deficit tünetekkel já-
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E11 A HYVET-vizsgálat
felszabaduló indapamid (19). Így a hatása a könnyebben
tolerálható, kisebb dózisban is tartós (33). Klinikai vizs-gálatok igazolták az indapamid SR rövid és hosszú távúhatékonyságát mind monoterápiában, mind más
antihipertenzívumokkal (például kalciumcsatorna-blok-
kolók, ACE-gátlók) kombináltan (20, 21).
Második lépcsõs terápiaként került kiválasztásra azACE-gátló periondopril. A perindopril bizonyítottan
hatékonyan csökkenti a magas vérnyomást (22), és ha-
tása nem marad el a captopril és az atenolol hatásától(23), indapamiddal kombinálva pedig additív hatású. A
perindopril napi egyszeri adagja megbízhatóan kontrol-
3. ábra. Leállították a placebo ágat
lálja a vérnyomást 24 órán keresztül, a maradék/csúcs-hatás 75-100%-os aránya igazolja (24, 25). Ezen felül,hosszú évek tapasztalata szerint a perindoprilt az idõs
ró iszkémiás stroke-ot, a TIA feljegyzésre került, de
betegek is jól tolerálják (26, 27). Ritkán okoz jelentõs
vérnyomásesést az elsõ adag bevételekor (28, 29), de a
többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a betegek egy részénél
A perindopril és az indapamid vérnyomáscsökkentõ ha-
tása összeadódik, és többen igazolták már, hogy az
ACE-gátlók és a vízhajtók kombinációját jól tolerálják
x disszekáló hasi, vagy thoracalis aorta-aneurizma,
x szérum kreatininszint >300 µmol/lx akut miokardiális infarktus. Az elsõdleges végpont és másodlagos végpontok többsé-
Megbeszélés
ge a dupla vak kezelés megszakítását teszik szükséges-sé. Ezekben az esetekben – a halál bekövetkezte kivéte-
A HYVET-vizsgálat olyan placebokontrollált kettõs vak
lével –, nyílt kezeléssel kell folytatni a vizsgálatot. Ezek
vizsgálat, amelyet úgy terveztek meg, hogy kimutassa az
a betegek a per-protokoll szerinti értékelésben nem, de
aktív kezelést, illetve placebót kapók csoportjai között a
az intention to treat értékelésben részt vesznek.
stroke elõfordulásának 35%-os különbségét. A vizsgálat-
Az akut miokardiális infarktus és csonttörés kivételével
ba 80 év feletti tartósan hipertóniás betegeket választot-
az összes felsorolt végpont a kezelés megszakítását
tak be. A vizsgálat 2000 novemberében indult és úgy ter-
vezték, hogy 5 éves utánkövetés után 2009-ben – amikorelérik 10.500 betegévet – zárják le a vizsgálatot. Ehhez
Az aktív kezelésnek választott kis
legalább 2100 beteg bevonására volt szükség. Végül 3845beteg randomizálására került sor, ami az eddigi legna-
dózisú diuretikum és az ACE-gátló
gyobb esetszámú vizsgálat ebben a betegcsoportban. alkalmazásának oka
2007 júliusában az Imperial College képviselõi bejelentet-ték, hogy a második interim analízis szerint az aktív ke-
A HYVET tervezésekor azért esett a választás a 1,5 mg
zelési csoportban (indapamid SR) szignifikánsan csök-
indapamid SR-re, mert jól bizonyított a vérnyomás-
kent az elsõdleges végpontként szereplõ összes stroke
csökkentõ hatása. A 1,5 mg indapamid SR hosszan tar-
(fatális és nem-fatális) események száma, és szignifikáns
tó kezelés során sem befolyásolja a szérum koleszterin-
csökkenést tapasztaltak az összmortalitásban is. Az el-
és trigliceridszintjét (15, 33). Diabéteszes betegeken vég-
sõdleges végpontokban bekövetkezõ drámai javulás mi-
zett vizsgálatok igazolták, hogy az akár 2 éven át sze-
att az Adatvizsgáló Bizottság javasolta és az Etikai Bi-
dett indipamid sem okoz szignifikáns változást a cu-
zottság elrendelte a vizsgálat idõ elõtti lezárását. A vizs-
korháztartásban (16, 17) és a szérum káliumszintjében.
gálatban részt vevõ betegek még további egy évig nyílt
A napi 1,5 mg indapamid SR szignifikánsan csökkenti
vizsgálatban indapamid SR és perindopril kezelésben ré-
a balkamra-hipertrófiát, elsõsorban a bal kamra falvas-
szesülhetnek (3. ábra). Ez az eredmény, alátámasztja a
tagságának csökkentése révén (18). Vízhajtóként azon-
vérnyomáscsökkentés egyedülálló jelentõségét ebben a
ban csökkentheti a szérum káliumszintjét és emelheti a
nagyon idõs korosztályban is. A HYVET mérföldkõ-
vizsgálatnak tekinthetõ, amely befolyásolni fogja a
Az SR (slow release – lassan felszabaduló) formulának
gyógyszerfelírási szokásokat a 80 év feletti hipertóniás
köszönhetõen az indapamid SR kisebb dózisban (1,5 mg)
betegeknél. A végleges adatok feldolgozása még folya-
biztosít 24 órás vérnyomáscsökkentést, mint az azonnal
matban van, várhatóam 2008. március végén Chicagó-
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E12 A HYVET-vizsgálat
ban az Amerikai Kardiológus Kongresszuson (ACC) az
terápiában vagy kombinációkban elõnyösen alkalmaz-
elõzetes fõ adatokat fogják ismertetni. Ezzel egy idõben
ható a hipertónia kezelésére. Bizonyos társbetegségek-
azok az eredmények a New England Journal of
ben (diabétesz, balkamra-hipertrófia, izolált szisztolés
Medicine hasábjain is közlésre kerülnek.
hipertónia) és a 65 év feletti korosztályban kedvezõ ha-
2008 júniusában az ESH-ISC Kongresszuson Berlin-
tását tanulmányok sora támasztja alá. 80 év feletti kor-
ben további eredmények ismertetésére kerül sor.
osztályra vonatkozó adat ez ideig nem állt rendelkezés-re. A HYVET-vizsgálat igazolni látszik, hogy az inda-
Következtetések
pamid ugyanolyan hatékony a nagyon idõs betegekbena vérnyomáscsökkentõ hatás és a stroke-prevenció te-
Azt már több vizsgálat igazolta, hogy a diuretikumok
kintetében, mint a fiatalabb korosztályban. Összegzés-
és különösen az anyagcsere-semleges hatású, jelentõs
képpen elmondható, hogy az indapamid biztonságos és
organoprotektív hatással rendelkezõ indapamid mono-
hatékony gyógyszer a nagyon idõs betegekben is. Irodalom
1. Medical Research Council Working Party. MRC trial of
treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ
18. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, et al. Regression of left ventri-
cular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapa-
2. Coope JN, Warrender TS. Randomised trial of hypertension in
mide SR L5mg versus enalapril 20mg: the LJ.VE. study. J Hy-
elderly patients in primary care. BMJ 1986; 293: 1145–1151.
3. Amery A, Birkenhager WH, Brixko P, et al. Mortality and
19. Mallion JM, Asmar R, Boutelant S, et al. Twenty four hours
morbidity results from the European Working Party on High
antihypertensive efficacy of indapamide L5mg sustainedrelease:
blood pressure in the Elderly trial. Lancet 1985; 1: 1349–1354.
results of two randomized double-blind controlled studies. J
4. Dahlof B, Lindholm LH, Hanson L, et al. Morbidity and
Cardiovasc Pharmacol 1998; 32: 673–678.
mortality in the Swedish trial in old patients with hypertension
20. Guez D, Mallion JM, Degaute JP, et al. Law dose antihyperten-
(STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281–1285.
sive therapy with indapamide 1.5mg sustained release coated tab-
5. Systolic Hypertension in the Elderly (SHEP) Programme
lets: pooled data from two European multicenter randomized
Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihyper-
double blind studies in 690 patients. Arch Mal Coeur Vaiss 1996;
tensive drug treatment in older persons with isolated systolic
hypertension. JAMA 1991; 265: 3255–3264.
21. Bulpitt CJ, Emeriau JP, Knauf H, et al. Equivalence study of
6. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Randomised double-blind
antihypertensive effect of indapamide sustained-release (SR)
comparison of placebo and active treatment for older patients
1.5mg, hydrochlorothiazide 25 mg and amlodipine 5mg in hyper-
with systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757–764.
tension [abstract]. J Hypertens 1997; 15 (Suppl 4): S130.
7. Thijs L Fagard R, Linjnen P, et al. A meta-analysis of outcome
22. Poggi L, Renucci JF, DenolIe T. Treatment of essential hyperten-
trials in elderly hypertensives. J Hypertens 1992; 10: 1103–1109.
sion in general practice: an open-label study of 47 351 French
8. Insua JT, Sacks HS, Lau TS, et al. Drug treatment of hyperten-
hypertensive patients treated for one year with perindopril. Can
sion in the elderly: a metaanalysis. Ann Intern 1994; 121: 355–362.
J Cardio11994; 10 (Suppl D): 21–4D.
9. Sanderson S. Hypertension in the elderly: pressure to treat?
23. Thurston H, Desché P. Assessment of antihypertensive efficacy
of perindopril: results of double-blind multicenter studies
10. Mattila K, Haavisto M, Rajala S, Heikinheimo R. Blood pressure
versus reference drugs. J Cardiovasc Pharmacol1991; 18 Suppl. 7:
and survival in the very old. BMJ 1988; 296: 887–889.
11. Lindholm L, Schersten B, Thulin T. High blood pressure and
24. Morgan T, Anderson A. Clinical efficacy of perindopril in hyper-
mortality in the elderly. Lancet 1982; 2: 745–746.
tension. Clin Exp Pharmacol Physiol 1992; 19 Suppl. 19: 61–65.
12. Boshuizen HC, Izaks GJ, van Buuren S, et al. Blood pressure and
25. Myers MG. A dose-response study of perindopril in hyperten-
mortality in elderly people aged 85 and older: community based
sion: effects on blood pressure 6 and 24 hours after dosing. Pe-
rindopril Multicentre Dose-Response Study Group. Can J Car-
13. Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel J P, et al. Antihypertensive treat-
ment in very old people: a subgroup meta-analysis of rando-
26. Suraniti S, Berrut G, Marre M, et al. Antihypertensive efficacy
mised controlled trials. Lancet 1999; 353; 793–796.
and acceptability of perindopril in elderly hypertensive patients.
14. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization In-
ternational Society of Hypertension guidelines for the
27. Santoni JP, Richard C, Pouyollon F, et al. Tolerance and safety of
management of hypertension. J. Hypertension 1999; 17: 151–183.
perindopril. Clin Exp Hypertens A. 1989; 11 Suppl 2: 605–617.
15. Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, et al. Low-dose antihyper-
28. MacFadyen RJ, Lees KR, Reid JL Differences in first dose
tensive therapy with 1.5 mg sustained-release indapamide: results
response to angiotensin converting enzyme inhibition in con-
of randomized double-blind controlled studies. J Hypertens
gestive heart failure: a placebo controlled study. Br Heart J 1991;
16. Harrower ADB, McFarlane G. Antihypertensive therapy in dia-
29. MacFadyen RJ, Squire IB, Reid JL, et al. Differing early blood
betic patients: the use of indapamide. Am J Med 1988; 84: 89–91.
pressure and renin-angiotensin system responses to the first
17. Raggi U, Palumbo P, Moro B, et al. Indapamide in the treatment
dose of angiotensin-converting enzyme inhibitors in congestive
of hypertension in non-insulin dependent diabetes. Hyperten-
heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27: 657–666. Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E13
Title Sensitivity Analysis of a Meta-analysis with Unpublished butAuthor Noory Y. Kim. Advisors: Shrikant I. Bangdiwala, Gerald Gartlehner. Maintainer Noory Y. Kim <[email protected]>Description This package contains R functions to gauge the impact of unpublished stud-ies upon the meta-analytic summary effect of a set of published studies. (Credits: The re-search leading to these result
Tab.5.14: Tipologia utenti presi in carico dal Ser.T di Prato Tipologia utenti presi in carico dal Ser.T di Prato 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Fonte: Osservatorio sulle tossicodipendenze del Ser.T di Prato. Tab.5.15: Tipologia utenti presi in carico dal Ser.T di Prato per classi di età Distribuzione utenti presi in carico dal Ser.T di Prato per classi di età 200