Supplserviere.qxd

SCIENTIFIC JOURNAL OF THE H U N G A R I A N S O C I E T Y O F CA R D I O L O G Y
Cardiologia
Hungarica
Diabetes and the metabolic therapy
Katalin Koltai, Kálmán Tóth
Result of STAR study
Bakris G, et al. Differences in Glucose Tolerance
Between Fix-Dose Antihypertensive Drug Combinations
in People With Metabolic Syndrome.
Diabetes Care 2006; 29: 2592–2597.
The HYVET study
Bulpitt CJ, et al. HYpertension int he Very Elderly Trial
(HYVET) – Protocol for the Main Trial.
Drug and Aging 2001; 18 (3): 151–164.
Cardiologia Hungarica
A Magyar Kardiológusok Társasága Elnöksége
Alapította/Founded by: Dr. Ghyczy Kálmán Presidium of the Hungarian Society of Cardiology: Örökös tiszteletbeli elnök/Honorary President: Szerkesztõségi titkár/Editor secretary: Elõzõ elnök/Past President: Dr. Zámolyi Károly Szent Imre Kórház, V. Belgyógyászat, Kardiológia Fõtitkár/General Secretary: Dr. Kiss Róbert Gábor 1115 Budapest, Tétényi út 12–16.
Leendõ elnök/President Elect: Dr. Merkely Béla Dr. Czuriga István, Dr. Csanádi Zoltán Titkár/Secretary (Budapest): Dr. Nyolczas Noémi Ellenõr/Controller: Dr. Gellér László Magyar Szívsebészeti Társaság elnöke/President Hein J. J. Wellens (Maastricht, Hollandia) Gyermekkardiológiai Szekció Elnöke/President Kiadja/Publisher a Locksley Hall Media Kft.
MKT ifjúsági bizottság elnöke/President Lapigazgató/General manager: Veress Pálma Magyar Nemzeti Szívalapítvány/National Heart Tudományos bizottság/Scientific Comittee: Dr. Jánosi András (elnök), Dr. Czuriga István, Dr. Forster Tamás, Dr. Kiss Róbert Gábor, Translated and reviewed by Moravia team members Dr. Tenczer József, Dr. Zámolyi Károly proofread by San Francisco Edit, Scientific Medical and (www.sfedit.net, e-mail: [email protected]) H-1146 Budapest, Cházár A. u. 19. I/3.
Levelezési cím/Post address: 1406 Budapest, Pf. 24 Nyomás/Press: deMaxMûvek Nyomdaipari Kft. Telefon/fax: 461-0665, 461-0666, 461-0667 Felelõs vezetõ/General Manager: Tábori Szabolcs E-mail: [email protected]. Internet: www.mkardio.hu Megjelenés: negyedévente, 3000 példányban. Terjesztés: a Magyar Kardiológusok Társasága tagjai címlista alapján, az érdeklõdõ belgyógyászok, ér- és szívsebészek, háziorvosok ingyenes regisztrációt követõen postai úton megkapják. Elõfizetési díj/Individual subscription fee: 7200 Ft/év Frequency: four regular issues per year. Circulation: 3000 Free for members of the Hungarian Society of Cardiology, and after free registration for interested Hungarian internists, cardiac surgeons, general practitioners.
A szerkesztõség és a kiadó csak a számozott oldalak tartalmáért vállal felelõsséget./Editorial and Publishing office bear the responsibility of the contents only of the numbered pages.
2007 Locksley Hall Media Kft. Minden jog fenntartva. All rights reserved. HU ISSN 0133-5596 Cardiologia Hungarica 2007; 37 : 1–5
Összefoglaló közlemény
2007 Locksley Hall Media
Diabétesz és a metabolikus terápia
A diabéteszes iszkémiás szívbetegek életkilátásai rosszabbak, mint nem-cukorbe- Koltai Katalin,
teg társaiké. Körükben gyakrabban jelentkezik miokardiális iszkémia, és maga- Tóth Kálmán
sabb a szívelégtelenség elõfordulási aránya. Mindezek hátterében szerepet játszikaz akcelerált ateroszklerózis, a diabéteszes microangiopathia, a hyperinsulinaemia PTE OEKK KK,I. Belgyógyászati Klinika, Pécs és a fokozott szimpatikotónia következményeként fellépõ balkamra-hipertrófia ésa megváltozott miokardiális anyagcsere. Diabéteszben emelkedik a szabadzsírsav- koncentráció, fokozódik a vázizomzat és a myocardium szabadzsírsav-felvétele és felhasználása. Ezek az anyagcsere-változások a diabéteszes szívben a nagy ener- giájú foszfátok csökkent termeléséhez vezetnek adott mennyiségû oxigén felhasz- nálása mellett, mivel ATP-képzés során a béta-oxidáció nagyobb oxigénigényû, mint a glikolízis. A miokardiális energia-anyagcserének a szabad zsírsavak felõl a glükózoxidáció irányába történõ módosítása kedvezõen befolyásolja amiokardiális iszkémiás epizódok számát diabéteszes iszkémiás szívbetegekben. Diabetes and the metabolic therapy. Ischaemic heart disease patients with
diabetes have a worse prognosis than nondiabetic patients. They suffer myo-
cardial ischemia more often and also have a higher incidence of heart failure.
Accelerated atherosclerosis, diabetic microangiopathy, left ventricular hypertrophy
Kulcsszavak:
caused by hyperinsulinaemia and increased sympathicotonia as well as altered myocardial metabolism play an important role in the background. Impaired glucose metabolism and diabetes result in increased levels of free fatty acids (FFA) as well as an abnormal increase in muscular and myocardial FFA uptake angina pectoris, 3-KAT-inhibitorok and utilization. These metabolic alterations lead to a decreased production ofhigh-energy phosphates at the utilization rate of a given amount of oxygen, as Keywords:
in the course of ATP production ß-oxidation has a higher oxygen demand than glycolysis. Modulation of myocardial energy metabolism from FFA utilization towards glucose oxidation beneficially influences the amount of myocardial angina pectoris, 3- KAT inhibitors ischemia in diabetic ischemic heart disease patients. Adiabetes mellitus prevalenciája világszerte emelke- gek kardiovaszkuláris halálozása kétszerese a nem-cu- dik, és a legújabb elõrejelzések szerint 2025-re a be- korbeteg iszkémiás szívbetegekének (4).
tegség 380 millió embert fog érinteni (1). Noha a 2-es A Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of típusú diabetes mellitus jellemzõen az 5-6. évtizedben Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) vizsgálatban kerül felismerésre, fiatalabb korosztályok is egyre in- a vércukorszint a kardiovaszkuláris halálozás legfonto- kább érintettek, és a gyerekkorban jelentkezõ diabétesz sabb meghatározói közé tartozott (5). A UK Prospec- is fokozódó egészségügyi problémát jelent (2). A jelen- tive Diabetes Study (UKPDS) során a koronáriabeteg- ség hátterében a születéskor várható élettartam növe- ség rizikója lineárisan emelkedett a vércukorszinttel (6).
kedésén kívül a mozgásszegény életmód és a kedvezõt- A szívbetegségek modern kezelésének köszönhetõen a len étrendbeli szokások terjedése áll, amelyek elhízásra szívet ért inzultust egyre többen túlélik, de a betegek és ezáltal a 2-es típusú diabétesz kialakulására hajlamo- jelentõs részénél ezt követõen balkamra-diszfunkció alakul ki. A Framingham-vizsgálatban diabétesz jelenlé- A diabetes mellitus a késõbbi kardiovaszkuláris esemé- te esetén férfiakban 2,4-szer, nõkben 5,1-szer volt ma- nyek fontos rizikófaktora mind az iszkémiás szívbeteg, gasabb a szívelégtelenség incidenciája, mint a nem-dia- mind a nem ISZB-s populációban (1, 3). Koronáriabe- béteszes populációban (7). A klinikai kép eltérõ lehet 2- tegség nélkül a diabéteszes egyén prognózisa hasonló a es típusú cukorbetegségben, mint a nem-diabéteszes nem-diabéteszes, igazoltan koronáriabeteg populációé- koronáriabetegekben. Az ateroszklerózis eltérõ elosz- hoz. Hasonlóan, a diabéteszes és egyben ISZB-s bete- lást mutat és diffúzabb a 2-es típusú cukorbetegekben Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E1
Koltai és munkatársa: Diabétesz és a metabolikus terápia
a nem-diabéteszes ISZB-s populációhoz képest, részben cardiumban levõ aktin és miozin filamentumok moz- a metabolikus zavarok, illetve olyan rizikófaktorok, gásának biztosítására, másrészt a relaxációhoz elenged- mint a magas vérnyomás, centrális elhízás, kóros lipid- hetetlen Ca2+-ionok szarkoplazmatikus retikulumba profil halmozódása miatt. A diabéteszes koronáriabe- történõ eliminációjához szükséges. A szív alapvetõ tegekben növekszik a szívelégtelenség incidenciája, energiaforrása az ATP, amely fõleg a NADH+ és a amely a megváltozott miokardiális anyagcsere és a pe- FADH2+ redukciója során keletkezik az acetil-koen- rifériás koronáriaágakat érintõ akcelerált aterogenezis zim-A oxidációja által a mitokondriumban. A szív következménye. Noha az angina a koronáriabetegség energiaellátásának két lehetséges anyagcsere-útja a sza- legáltalánosabb megnyilvánulása, 2-es típusú cukorbe- badzsírsav-oxidáció (FFA), illetve a glükóz és más szén- tegség esetén a betegség szövõdményeként fellépõ dia- hidrátok bontása. Mindkét útvonal oxigén jelenlétében béteszes neuropathia jelenléte miatt alacsonyabb a mell- az acetil-koenzim-A képzõdéséhez vezet, amely belép a kasi fájdalom elõfordulási aránya és magasabb a silent Szentgyörgyi–Krebs-ciklusba. Aerob körülmények kö- iszkémia, illetve a silent miokardiális infarktus (MI) zött a miokardiális energia fõ forrása a szabad zsírsa- incidenciája, mint nem-diabéteszesekben (8). A diabéte- vakból származik. A glükózoxidáció biztosítja ugyan- szes ISZB-s betegek közel 30%-ánál bizonyítható pro- akkor a szükséges energiát a Na+/K+ATP-áz és a Ca+- vokatív tesztek vagy ambuláns EKG-monitorozás so- ATP-áz normál mûködéséhez, amelyek alapvetõ szere- rán olyan miokardiális iszkémia, amely nem kötõdik pet játszanak a membránpotenciál megõrzésében és a anginás panaszokhoz. Cukorbetegekben a szív ereinek felépítése és mûködése is megváltozik. Gyakrabban A zsírsavanyagcserének kiemelkedõ szerepe van a szív- alakul ki a szív ereinek diffúz háromér-betegség for- izom energiaellátásában. A szív zsírsav felvételének májában megjelenõ károsodása. A nagy epikardiális mértékét elsõsorban a plazma zsírsav-koncentrációja erek érintettsége mellett a kiserek is károsodnak, amely határozza meg (10). A plazma zsírsavszintjéért felelõs a mikrocirkuláció zavaraihoz vezet. A szív szöveteiben lipolízis hormonális szabályozás alatt áll. A triglicerid intersticiális és paravaszkuláris fibrózis, basalmembrán bontását az inzulin gátolja, így jóllakottság során csök- megvastagodás, szakkuláris aneurizmák jelentkeznek.
ken a zsírsav-oxidáció (11). Egészséges szívben a zsír- A szívizomzat kevésbé képes a csökkent oxigénellátás- sav-oxidáció nagymértékben gátolja a glükóz- és tejsav- hoz alkalmazkodni, mint nem-diabéteszes ISZB-s bete- felvételt és -lebontást. A magas zsírsav-oxidációs ráta gekben, mivel kevésbé alakul ki a kollaterális keringés, emelkedett redukált nikotinamid-adenin-dinukleotid és alacsonyabb a kapillárissûrûség is. A betegség érinti a (NADH): NAD+ és acetil-koenzim-A/koenzim-A ará- myocardiumot is, amely a diasztolés relaxáció lassulá- nyokat eredményez, amely a piruvát-dehidrogenáz-ki- sát, a maximális telõdési sebesség csökkenését, az izo- náz aktivitását stimulálja, ez pedig a szívben a glükóz és volumetriás kamratelõdési idõ meghosszabbodását a laktát oxidációjának csökkenéséhez vezet.
okozza. Diabéteszben emelkedett a vér fibrinogén és Általánosságban iszkémia akkor lép fel, ha az artériás von Willebrand-faktor szintje, amely fokozott vörös- véráram nem képes annyi oxigént biztosítani, hogy vérsejt és trombocita-aggregabilitáshoz vezet (9).
megelõzze az intracelluláris légzés aerobról anaerobra A cukorbetegségnek számos olyan szövõdménye van, váltását (12). A koronáriák vérátáramlásának csökkené- amelyek a szív funkciójának további károsodását idézik se a myocardium hibernált állapotához vezethet, ami- elõ. Diabéteszben gyakori szövõdmény a perifériás ér- kor a még életképes izomzat nem képes a megfelelõ betegség, amely a perifériás ellenállás növekedése miatt kontrakcióra. Ekkor a glikolízis válik az ATP-képzés a szív többletterhelését okozza. A 2-es típusú cukorbe- fõ útvonalává. A szív glikogénraktárai csak egy-két tegség gyakran társul elhízással, amely egyrészt meg- kontrakcióra elegendõek, majd a piruvát tökéletlen növekedett perctérfogat iránti igénnyel jár, másrészt a oxidációja laktátképzõdéshez vezet. Az ATP-képzés megvastagodott perikardiális zsírszövet közvetlen me- csökkenése következményes ADP, AMP, anorganikus chanikai hatása révén hátrányosan befolyásolja a szív foszfát és kreatinszint-növekedést okoz. A felszaporo- dó ADP adenozinná alakul (13), amely az A -recepto- rokhoz történõ kötõdésével az afferens érzõ neurono- A szívizom anyagcseréje diabetes
kat stimulálja és anginás panaszokat vált ki (14).
mellitusban
A diabéteszes, miokardiális iszkémiában szenvedõ bete-gekben a metabolikus változások a vérellátás és a szív Az egészséges szív energiaszükségletét ¾ részben zsír- anyagcsereigénye közötti eltérés következményekép- savak, az energia további hányadát glükóz és laktát el- pen alakulnak ki, amelyet a diabéteszhez kapcsolódó égetésébõl fedezi. Az energia nagyenergiájú foszfátve- metabolikus változások tovább rontanak. Az inzulinre- gyületekben – adenozin-trifoszfát (ATP), kreatin-fosz- zisztencia a 2-es típusú diabetes mellitus egyik fõ jel- fát (CrP) – tárolódik. A nagyenergiájú foszfátvegyüle- lemzõje, és akár több évtizeddel megelõzheti a betegség tek hidrolízisekor felszabaduló energia részben a myo- klinikai kifejlõdését. Az inzulinhiány és az inzulinre- Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E2
Koltai és munkatársa: Diabétesz és a metabolikus terápia
zisztencia számos eltérõ mechanizmuson keresztül be- gátlásával (21). A fokozott glikolitikus szubsztrát fel- folyásolhatja a szívfunkciót, ilyenek a glükóztransz- használás elõnyei több különféle mechanizmusnak tu- port és szénhidrát-oxidáció csökkenése, a szabadzsír- lajdoníthatóak. Az egy mól oxigén-felhasználásra esõ sav-felhasználás emelkedése, a csökkent szarkolemmá- várható ATP-termelés 12%-kal magasabb a glükóz, lis kalciumtranszport és a myofibrillaris szabályozó mint az FFA-oxidáció során, noha valószínûsíthetõ, kontraktilis fehérjék változásai. Az inzulinreceptorok hogy a glükózanyagcsere javulása az ATP-termelést ké- abnormális mûködésével egyidejûleg számos anyagcse- pes 30%-kal is növelni. A zsírsav-oxidáció csökkentésé- re-változás lép fel a diabéteszes és prediabéteszes álla- vel a trimetazidin stimulálja a glükózfelhasználást, visz- potban, amelyek súlyosbíthatják a miokardiális iszké- szaállítja a glikolízis és a szénhidrát-oxidáció közötti mia hatását és hozzájárulhatnak a diabéteszes cardio- kapcsolatot, és kevesebb oxigén fogyasztásával vezet myopathia kialakulásához (15, 16). Diabéteszes beteg- ATP-termeléshez (22). A membrán foszfolipid körfo- ben a vázizomzat és a szívizom myocytáiban a glü- lyamat stimulálásával iszkémia és reperfúzió során a kózfelvétel abnormalitásai a szabadzsírsav-felhasználás trimetazidin a zsírsav-anyagcserét a foszfolipidek felé növekedésével társulnak. Ezek az anyagcsere-változá- tolja el, amellyel növeli a sejt toleranciáját az iszkémia- sok a diabéteszes szívben a nagyenergiájú foszfátok reperfúzió károsító hatásával szemben. A trimetazidin csökkent termeléséhez vezetnek adott mennyiségû oxi- antiiszkémiás hatásai a hemodinamikai változásoktól gén felhasználása mellett, mivel ATP-képzés során a függetlenek és a mechanikus funkció nagyobb fokú béta-oxidáció nagyobb oxigénigényû, mint a glikolízis.
helyreállásával állnak összefüggésben. A trimetazidin A csökkent glükózfelhasználás a glükóz glikogén for- kardioprotektív hatásait nemrég az iszkémia-reperfúzió májában történõ tárolásához vezet, amely paradox mó- humán modelljeiben is megerõsítették perkután transz- don a glikogénlerakódás fokozódásával jár.
luminális koronária-angioplasztikán és aorto-koronária Diabéteszes és prediabéteszes állapotban az inzulinre- bypass mûtéten átesõ betegek bevonásával (23, 24).
ceptorok nem megfelelõ jelátvitele csökkent glükóz-felvételhez és -felhasználáshoz, az anyagcsere szabad- Diabetes mellitus és
zsírsav-felhasználás irányába történõ eltolódásához ve- stabil angina pectoris
zet, amely az inzulinrezisztencia, vagy a csökkent inzu-linszint miatt alakul ki (17). A fokozott FFA-felvétel és Több vizsgálat kimutatta, hogy a trimetazidin a mio- -felhasználás stressz és iszkémia során felelõs a diabéte- kardiális iszkémia csökkentésében ugyanolyan hatásos, szes szív miokardiális iszkémiával szembeni fokozott ér- mint a klasszikus hemodinamikai szerek (25, 26). Sta- zékenységéért és a miokardiális teljesítmény nagyobb bil effort anginában a trimetazidin ugyanolyan mérték- fokú csökkenéséért a nem-diabéteszes szívhez képest ben javítja a terhelési toleranciát és növeli az iszkémiás (17, 18), amelyek a diabéteszes szív szisztolés és diaszto- küszöböt, mint a béta-blokkolók vagy a Ca-csatorna- lés diszfunkciójához vezetnek. A diffúz koronária-ate- blokkolók (27), míg a béta-blokkolókkal együtt adva a roszklerózis jelenléte nagyobb mennyiségû hibernált trimetazidinnek erõteljesebb antiiszkémiás hatása van, myocardium jelenlétét okozza diabéteszes koronária- mint a nitrátoknak és a Ca-csatorna-blokkolóknak. A betegekben. Ezekben a betegekben a korábban említett trimetazidin hatásmechanizmusa, amely az anyagcsere metabolikus változások miatt a miokardiális oxigénellá- szabad zsírsavakról glükózfelhasználásra történõ váltá- tás kis csökkenése is jelentõs kontraktilitásbeli csökke- son alapszik, ideálissá teszi ezt a gyógyszert a miokar- nést okozhat. A diabéteszes szívben a szisztolés és diasz- diális iszkémia kezelésére diabéteszes betegekben. A tolés funkció zavara szubklinikai mértékû maradhat.
TRIMPOL-1-vizsgálat kimutatta, hogy 4 hetes trimeta- Ugyanakkor megkönnyítheti a manifeszt szívelégtelen- zidin kezelés szignifikánsan csökkentette az anginás ség kialakulását csökkent koronária-vérátáramlás esetén epizódok számát és javította a miokardiális iszkémiát és vagy fokozott miokardiális energiaigény során (19).
a terhelhetõséget diabéteszes betegekben.
Rosano és társai arról számoltak be, hogy diabéteszes, sta- Metabolikus terápia diabetes
bil angina pectorisban szenvedõ betegek esetén a stan- mellitusban
dard terápia trimetazidinnel történõ kiegészítése csök-kenti az ST-depressziós epizódok, illetve a silent isz- Krónikus körülmények között a zsírsav-anyagcsere kémiás periódusok számát (28). Egy nemrég publikált modulálása lehetséges olyan gyógyszerekkel, amelyek vizsgálatban Ribeiro és társai revaszkularizációra alkal- gátolják annak oxidációját. A trimetazidin a metaboli- matlan iszkémiás szívbeteg diabéteszesek esetén vizsgál- kus szerek új osztályába (3-KAT-inhibitorok, KAT=3- ták a trimetazidin antiiszkémiás és metabolikus hatása- ketoacil-koenzim-A-tioláz) (20) tartozó hatásos antian- it. A kezelés során szignifikánsan javult a betegek angi- ginás szer, amely a szív energia-anyagcseréjét a szabad- na funkcionális osztálya, a hetente jelentkezõ anginás zsírsav-oxidáció felõl a glükózoxidáció felé tolja el a mi- epizódok száma és csökkent a szublingválisan adott nit- tokondriális hosszúláncú 3-ketoacil-koenzim-A-tioláz rát dózisa. Ergometria során nõtt az 1 mm-es ST- Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E3
Koltai és munkatársa: Diabétesz és a metabolikus terápia
depresszió kialakulásáig eltelt idõ. Ugyanakkor nem és az endothelin-1-szint csökkenésérõl számoltak be tar- volt változás a glikémiás és lipid-paraméterekben (29).
tós trimetazidin kezelést követõen diabéteszes cardiomy-opathiás betegekben (30, 31). A trimetazidin endothelin- Diabetes mellitus és
1-szintre kifejtett hatása arra utal, hogy a szer kedvezõ- szívelégtelenség
en befolyásolhatja az érendothel mûködését.
A metabolikus szerek anyagcsere és funkcionális hatá- Következtetések
sai szívelégtelenség esetén különös jelentõséggel bírnaka diabéteszes betegekben, akikben károsodott a glükóz- A diabéteszes iszkémiás szívbetegek életkilátásai rosz- anyagcsere és a miokardiális anyagcsere a zsírsavak fel- szabbak, mint nem-diabéteszes sorstársaiké. A biokémi- használása felé tolódott. A glükóz- és piruvát-oxidáció ai folyamatok egyre alaposabb megismerése hatásosabb elõsegítésével a trimetazidin javítja a szarkoplazma- terápiás stratégiák kifejlesztését teszi lehetõvé, amellyel tikus retikulumban a Na+-K+ ATP-áz és a Ca2+ pum- a cukorbetegek iszkémiás szívbetegsége is eredménye- patevékenységét, amelyek a bal kamrai depolarizációért sebben gyógyítható. A miokardiális energia-anyagcseré- és a diasztolés relaxációért felelõsek.
nek a szabad zsírsavak felõl a glükózoxidáció irányába Rosano és társai igazolták, hogy csökkent balkamra- történõ módosítása megfelelõ kiegészítõ terápia cukor- funkciójú, koronáriabeteg 2-es típusú diabéteszesekben betegségben. A trimetazidin hatásos a silent, illetve a tü- a standard terápia trimetazidinnel történõ kiegészítése ja- netekkel járó miokardiális iszkémiás epizódok számá- vítja a myocardium szisztolés és diasztolés funkcióját nak csökkentésében koronáriabeteg, standard antiangi- (28). Fragano és csoportja a glükóz-anyagcsere javulásáról nás kezelésben részesülõ diabéteszesekben.
Irodalom
1. King H, et al. Global burden of diabetes, 1995–2025: prevalence, nume- infusion in swine is accompanied by a decrease in malonyl CoA levels.
rical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21: 1414–31.
2. Molnar D. The prevalence of the metabolic syndrome and type 2 diabetes 17. Stanley WC, et al. Regulation of energy substrate metabolism in the dia- mellitus in children and adolescents. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; betic heart. Cardiovasc Res 1997; 34: 25–33.
18. Nicholl TA, et al. Effects of free fatty acids and dichloroacetate on iso- 3. Kanters SD, et al. Incidence and determinants of mortality and cardio- lated working diabetic rat heart. Am J Physiol 1991; 261: H1053–9.
vascular events in diabetes mellitus: a meta-analysis. Vasc Med 1999; 4: 67–75.
19. Kantor PF, et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy 4. Haffner SM, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000; myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229–34.
5. Balkau B, et al. DECODE study Group; European Diabetes Epidemio- 20. Lopaschuk GD. Optimizing cardiac fatty acid and glucose metabolism as logy Group. Prediction of the risk of cardiovascular mortality using a an approach to treating heart failure. Semin Cardiothorac Vasc Anesth score that includes glucose as a risk factor. The DECODE Study.
21. Fath-Ordoubadi F, et al. Efficacy of coronary angioplasty for the treat- 6. Turner RC, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin ment of hibernating myocardium. Heart 1999; 82: 210–6.
dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes 22. Fabiani JN, et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coro- Study (UKPDS: 23). BMJ 1998; 14: 823–8.
nary artery graft surgery. J Cardiovasc Surg 1992; 33: 486–91.
7. Kannel WB, et al. Role of diabetes in congestive heart failure: the Fra- 23. Kober G, et al. Myocardial protection during percutaneous transluminal mingham study. Am J Cardiol 1974; 34: 29–34.
coronary angioplasty: effects of trimetazidine. Eur Heart J 1992; 13: 8. Langer A, et al. Detection of silent myocardial ischemia in diabetes mellitus. Am J Cardiol 1991; 67: 1073–8.
24. Dalla-Volta S, et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in ef- 9. Koltai K, et al. The effect of blood glucose levels on hemorheological fort angina: a double-blind, crossover study. Cardiovasc Drugs Ther parameters, platelet activation and aggregation in oral glucose tolerance tests. Clin Hemorheol Microcirc 2006; 35: 517–25.
25. Detry JM, et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angi- 10. Wisneski JA, et al. Myocardial metabolism of free fatty acids. Studies na. Comparison with propranolol in patients with stable angina.
with 14C-labeled substrates in humans. J Clin Invest 1987; 79: 359–66.
Trimetazidine European Multicenter Study Group. Br J Clin Pharmacol 11. Wisneski JA, et al. Effects of acute hyperglycemia on myocardial gly- colytic activity in humans. J Clin Invest 1990; 85: 1648–56.
26. Manchanda SC, et al. Combination treatment with trimetazidine and 12. Neely JR, et al. Role of glycolytic products in damage to ischemic diltiazem in stable angina pectoris. Heart 1997; 78: 353–7.
myocardium. Dissociation of adenosine triphosphate levels and recovery 27. Rosano GM, et al. Trimetazidine improves left ventricular function in of function of reperfused ischemic hearts. Circ Res 1984; 55: 816–24.
diabetic patients with coronary artery disease: a double-blind placebo- 13. Van Wylen DG, et al. Cardiac microdialysis to estimate interstitial controlled study. Cardiovasc Diabetol 2003; 2: 16.
adenosine and coronary blood flow. Am J Physiol 1990; 258: H1642–9.
28. Ribeiro LW, et al. Trimetazidine added to combined hemodynamic anti- 13. Crea F, et al. Algogenic effects of the proximal and distal intracoronary anginal therapy in patients with type 2 diabetes: a randomized crossover infusion of adenosine. Pathophysiologic implications on the mechanisms trial. Am Heart J 2007; 154: (78e): 1–7.
of ischemic cardiac pain. Cardiologia 1999; 44: 835–9.
29. Fragasso G, et al. Acute effects of heparin administration on the ischemic 14. Farah AE, et al. The actions of insulin on cardiac contractility. Life Sci threshold of patients with coronary artery disease: evaluation of the protective role of the metabolic modulator trimetazidine. J Am Coll 15. Parsonage W, et al. A Differentiation of the metabolic and vascular effects of insulin in insulin resistance in patients with chronic heart 30. Monti LD, et al. Metabolic and endothelial effects of trimetazidine on failure. Am J Cardiol 2002; 89: 696–703.
forearm skeletal muscle in patients with type 2 diabetes and ischemic 16. Hall JL, et al. Increased cardiac fatty acid uptake with dobutamine cardiomyopathy. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E54–9.
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E4
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : 5–9
2007 Locksley Hall Media
A glükóztolerancia változása
fixdózisú antihipertenzív kombinációk
alkalmazásakor metabolikus szindrómában –
A STAR-vizsgálat eredményei
Az ismertetés az alábbi
A hazai és nemzetközi ajánlások szerint a tiazid diuretikumoknak helyük van közlemény alapján készült:
a hipertónia kezelésében akár monoterápiában, akár kombinációban adjuk azo- Bakris G, et al. Differences
kat. Alkalmazásuknak azonban gátat szabhatnak a már kis dózisban is elõfor- in Glucose Tolerance
duló nemkívánatos metabolikus mellékhatások. Az eddig megismert vizsgálatok- Between Fix-Dose
ban a renin–angiotenzin-rendszert gátló szerek a friss diabétesz kialakulásának Antihypertensive Drug
gátlása szempontjából egyértelmûen a legkedvezõbbeknek bizonyultak, míg a bé- Combinations in People
ta-blokkolók és a diuretikumok az anyagcsere-rendellenességek gyakoriságát akár With Metabolic Syndrome.
növelték is. A STAR-vizsgálat hipotézise szerint a losartan+diuretikum kom- Diabetes Care 2006; 29:
binációban való alkalmazásakor a losartan ellensúlyozhatja a kis dózisú tiazid 2592–2597.
diuretikum metabolikus és diabetogén hatását. Result of STAR study. Analyses of clinical trials document a lower risk of
Kulcsszavak:
new-onset diabetes with use of renin angiotensin system blockers. It is not known, however whether concomitant use of losartan with thiazide (TD) diu- verapamil, losartan, tiazid diuretikum, retic neutralizes the adverse metabolic effects of the TD patients with impaired fasting glucose and metabolic syndrome. The hypothesis of STAR study was, that Keywords:
a fixed-dose combination of trandolapril/verapamil-SR (T/V) is superior to a STAR study, trandolapril/verapamil fixed-dose combination of losartan/hydrochlorothiazide (L/H) on glucose tole- SR, losartan, thiazide diuretic, IGT rance in hypertensive patients with impaired glucose tolerance (IGT). Klinikai vizsgálatok igazolják, hogy a renin-angio- A STAR-vizsgálat célja, felépítése
tenzin rendszer (RAS) blokkolóinak alkalmazása csökkenti az új keletû diabétesz kialakulásának kocká- A STAR (Study of Trandolapril-verapamil And insulin zatát (1–3). Nem ismert azonban, hogy a losartan és egy Resistance) vizsgálatban a verapamil SR/trandolapril és tiazid típusú diuretikum (TD) együttes alkalmazása so- a losartan/hidroklorotiazid-fix kombinációs készítmé- rán a RAS blokkolása kivédi-e a TD nemkívánatos me- nyek hatását értékelték csökkent glükóztoleranciájú hi- tabolikus hatását azoknál a betegeknél, akiknél emelke- dett az éhomi vércukorérték vagy igazolt a metabolikus A vizsgálatba 21 évesnél idõsebb férfiakat és nõket von- szindróma. Mivel a lassan felszabaduló verapamil-SR tak be, akiknek éhomi vércukorértéke 100-125 mg/dl hasonló mértékben csökkenti a kardiovaszkuláris koc- közt volt, és szisztolés vérnyomásértékük kettõs kom- kázatot, mint a TD-k, viszont nincs metabolikus hatá- binációs kezelés esetén nem haladta meg a 140 Hgmm- sa, azt lehet feltételezni, hogy metabolikus szindrómá- t, illetve monoterápiás kezelés mellett 130–160 Hgmm ban a vérnyomás csökkentésére a trandolapril/verapa- között volt. A két fõ beválasztási kritérium mellett még mil-SR kombináció (T/V) kedvezõbb a glükóztoleran- egy feltételnek teljesülni kellett (magasabb HDL-ko- cia szempontjából, mint a losartan/hidroklorotiazid leszterin vagy magasabb trigliceridérték vagy nagyobb kombináció (L/H). Az anyagcsere és a gyulladásos fo- lyamatok számos markerét vizsgálták még, hogy job- A vizsgálatban sem terhes, sem szoptató nõ nem vehe- ban megértsük a glükóztoleranciában megmutatkozó tett részt. Ugyancsak kizárták azokat a betegeket, akiknél manifeszt diabéteszt, vagy másodlagos hipertó- Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E5
A STAR-vizsgálat eredményei
zók számára az adatokat, ha nincs másképp meghatá- rozva, a korrigált középérték±SE (standard error: stan- dard hiba) képezte. Fisher-féle egzakt próbát használ- x éhezéses glükóz 100–125 mg/dlx hipertónia AND>1: tunk a kezelési csoportokban jelentkezõ minden egyes HDL-C<40 (ffi), <50 (nõ) mg/dl, mellékhatás gyakoriságának összehasonlítására, továb- bá azok esetében, akiknél a vizsgálat végén az A >7%.
derékkörfogat >40 (ffi), >35 (nõ) Logisztikus regressziós modellt – a magyarázó változóka kezelési csoportok és a vizsgálati központok voltak – használtunk azoknak az arányának az összehasonlításá- ra, akiknél a szisztolés vérnyomás a 130 Hgmm alá csök- kent és új keletû diabétesz jelentkezett.
Eredmények
A vizsgálatban összesen 240 beteg vett részt (119 az egyik és 121 a másik csoportban). Az alkalmazott kom- binációk vérnyomáscsökkentõ hatásában a teljes vizsgá-lati periódus során nem volt szignifikáns vérnyomáskü-lönbség. A verapamil SR/trandolapril kezeltekben a Másodlagos végpont: változás az RR, az éhezéses és glükóztolerancia nem változott, míg a losartan/hidro- terheléses glükóz, a diabétesz, az inzulinszenzitivitás, klorotiazid (50/12,5 mg vagy 100/25 mg) fix kombiná- cióban részesülõ betegcsoportban romlott, az orális glü- 1. ábra: A vizsgálat menete
kóztolerancia tesztben a 2 órás vércukorérték szignifi-kánsan magasabb volt. A kétórás OGTT vércukorérté- niát diagnosztizáltak. Ezen kívül nem vehettek részt a keinek a kiinduláskorihoz viszonyított emelkedése a 12.
vizsgálatban beszûkült vesefunkciójú (szérum kreati- és 52. héten megfigyelhetõ volt az L/H csoportban, de nin >1,4 mg/dl) betegek, illetve akik kettõnél több vér- nem volt látható a T/V csoportban. A kezelési csopor- nyomáscsökkentõ-, vagy nemszteroid gyulladáscsök- tok között különbség 1,0±0,3 mmol/1 (p<0,001) volt a kentõ-, vagy kacsdiuretikummal történõ kezelésben ré- 12. héten és 1,6±0,5 mmol/1 (p<0,001) az 52. héten. A vizsgálat végén az OGTT minden egyes idõpontjában A prospektív, randomizált, multicentrikus 52 hétig tar- értékelhetõ különbség volt az egyes csoportok között tó vizsgálatban az elsõdleges végpont a vizsgálat kezde- (2. ábra). A kétórás OGTT inzulinértékeinek a kiindu- tén és végén meghatározott 2 órás terheléses vércukor- láskori, illetve a 12. és az 52. héten, valamint a vizsgálat szint összehasonlítása volt. Másodlagos végpontként a befejezésekor mért értékei közötti különbség szignifi- vérnyomás, szívfrekvencia, szérum vércukor- és inzu- linszint, valamint a HbA -érték változása szerepelt. To- A losartan/hidroklorotiazid csoportban szignifikánsan vábbá az albuminürítés, a vérzsírok változása mellett a nagyobb gyakorisággal alakult ki új diabétesz a 12. és 52.
terápiás biztonságosságot is értékelték.
héten, mint a verapamil SR/trandolapril csoportban. Az A betegek a randomizációt követõen négy hétig vagy újonnan kialakult diabétesz incidenciája a verapamil/ verapamil SR/trandolapril (180/2 mg), vagy losartan/H(50/12,5 mg) kezelésben részesültek. Ha a vérnyomás 2. ábra: A kétórás vércukorértékek
nem csökkent 130 Hgmm érték alá, vagyis nem volt ki-elégítõ vérnyomáscsökkentés, 240/4 mg-ra, illetve100/25 mg-ra növelték a szerek adagját (1. ábra).
Statisztikai analízis
Az elsõdleges hatékonysági változó elemzése kovarian-cia-analízissel (ANCOVA) történt a kiindulási állapot,a kezelési csoport és a vizsgálati központok figyelembe-vételével. Mivel csak egy közbülsõ utánkövetési vizsgá-lat volt, nem történt kevert modellû analízis. Ez a mód-szer nem adott lehetõséget a vizsgálatot a 12. és 52. hétközött megszakító betegek adatainak rögzítésére sem.
A másodlagos hatékonysági változók elemzése hasonlóANCOVA-modellekkel történt. A folyamatos válto- Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E6
A STAR-vizsgálat eredményei
okoz rosszabbodást a kétórás OGTT értékekben. Akétórás vércukorértékek romlása az L/H-csoportbanösszefüggést mutatott az HbA -nek és az éhomi vér- cukorértéknek a vizsgálat végén látott romlásával. Ezentúlmenõen az inzulinszint emelkedése párhuzamosanalakult a glükózkontroll romlásával a vizsgálat teljesideje alatt minden idõpontban. A glükózkontroll és azinzulinérzékenység csoportok közötti különbsége mára véletlenszerû beválasztást követõ 12. héten megfigyel-hetõ volt. Ez volt az elsõ olyan multicentrikus vizsgálat,amely metabolikus szindrómában és csökkent glükóz-toleranciában a kétórás OGTT változásának tükrébenhasonlította össze a vérnyomás csökkentésére adottnem dihidropiridin kalciumantagonista és ACE-gátlófixdózisú kombinációját az angiotenzin-receptor-blok- 3. ábra. Újkeletû diabétesz a 12. héten és a vizsgá-
koló és TD kombinációjával. Az adatok megerõsítik lat végén
azt a feltételezést, hogy a tiazidok még akkor is rontják trandolapril kombinációval kezeltekben 11%, míg a losar- a glükózkontrollt, ha alacsony dózisban és maximális tan/HCTZ csoportban 26,6% lett (p=0,007) (3. ábra).
dózisú losartannal kiegészítve kapják a betegek. Ez Az éhomi vércukorérték kiindulási értékhez viszonyí- nem magyarázható a TD szérumkáliumra gyakorolt tott és minden vizit alkalmával figyelt változása a keze- hatásával annak ellenére sem, hogy az szignifikáns volt, lési csoportok között különbséget mutatott a 12. héten, mert a káliumszint mindvégig a glüközkontrollt káro- viszont nem mutatott az 52. héten és a vizsgálat befe- san befolyásoló tartomány (5–9) fölött maradt. Ezen jezésekor. Az inzulinérzékenység változása a 12. héten kívül a késõbbi regressziós analízis sem igazolta a káli- (T/V 0,000±0,001, illetve L/H –0,005±0,001; p=0,016) umszint és glükózkontroll közötti kapcsolatot.
jól magyarázza az éhomi cukorértékek változását. Ez A tiazid típusú diuretikum alkalmazásakor újonnan ki- nem volt megfigyelhetõ az 52. héten és a vizsgálat vé- alakuló diabéteszt számos tanulmányban leírták (1–3, gén. Több mint háromszor annyi betegnél alakult ki új 5–10). Ebben a vizsgálatban az éhomi vércukorérték keletû diabétesz a 12. hétre az L/H-csoportban (86-ból már a 12. héten magasabb volt, és a vizsgálat végére 6-nál [7,0%] a T/V, illetve 93-ból 20-nál [21,5%] az L/H- szignifikáns emelkedést ért el. Mindazonáltal az L/H csoportban; p=0,007). Hasonló volt az eredmény a csoportban szignifikánsan nagyobb volt azoknak a be- vizsgálat végén (91-bõl 10-nél [11,0%], illetve 94-bõl 25- tegeknek az aránya, akiknél magasabb volt az HbA , az inzulinszint és a kétórás OGTT-érték, és ez megfe- Az átlagos HbA a kiindulási értékhez képest minden lel a diabétesz diagnózisának. Általános vélekedés sze- idõpontban emelkedést mutatott az L/H-csoportban, rint a tiazid típusú diuretikumok mellé adott RAS-t be- és a 12. héten, illetve a vizsgálat végén magasabb volt, folyásoló készítményekkel kivédhetõ a glükózkontroll mint a T/V csoportban. Továbbá az L/H-csoportban hatékonyságának csökkenése (11–13). Ezek az adatok magasabb volt azoknak a betegeknek a százalékos ará- alátámasztják azt a véleményt, hogy a szokásos dózis- nya, akiknél a vizsgálat befejezésekor az HbA >7% ban adott TD a nagy dózisban adott RAS-blokkolók (2,6% a T/V, illetve 9,6% az L/H-csoportban; p=0,05).
mellett is rontja a glükóztoleranciát. Ez az utóanalízis A lipdparaméterekre gyakorolt hatás tekintetében nem megtévesztõ lehet, hiszen a vizsgálat folyamán a gyógy- volt különbség a két csoport között. A mellékhatások szeradagok feltitrálását a vizsgálat során mért vérnyo- gyakorisága közel azonos mértékû volt a vizsgált két másértékek, illetve a célvérnyomásérték elérésére való csoportban, szignifikáns különbség csak a köhögés és a törekvés határozta meg. Az L/H-csoportban a betegek végtagfájdalom tekintetében volt felfedezhetõ. 21%-ánál a célvérnyomás eléréséhez nem kellett az ada-got emelni, a glükózkontroll romlása azonban náluk is Megbeszélés
megfigyelhetõ volt. Ilyen formán tehát ez az elsõ olyanvizsgálat, amely igazolta, hogy a tiazid típusú diureti- A STAR (Study of Trandorapil/verapamil SR And kumok alacsony dózisban és RAS-blokkolók mellett is insulin Resistance) tanulmány megmutatta, hogy egy ACE-gátló és egy nem dihidropiridin kalciumanta- Hipertóniában és metabolikus szindrómában nagyon gonista fixdózisú kombináció is alkalmas a célvérnyo- sok beteg kap a vérnyomás csökkentésére RAS-blok- más-érték elérésére, csökkent glükóztoleranciában, il- kolóból és TD-ból álló kombinált kezelést (4, 14). Eb- letve metabolikus szindrómában, szemben az angioten- ben a vizsgálatban az L/H szignifikánsan nagyobb zin-receptor-blokkoló és TD kombinációjával, nem arányban eredményezte a célvérnyomás elérését a 12. és Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E7
A STAR-vizsgálat eredményei
26. héten, de az 52. héten és a vizsgálat végén ez a kü- tékekben megfigyelt tendenciával. Végül, ez a vizsgálat lönbség már nem volt kimutatható. Fontos megjegyez- nem úgy volt felépítve, hogy a kardiovaszkuláris kime- ni, hogy a glükózkontroll romlása ugyanezekben az netel szempontjából elemezze a glükózkontroll változá- idõpontokban volt a legkifejezettebb az L/H csoport- sát. Mindezen korlátok ellenére, és figyelembe véve, ban. Nem ismeretesek olyan adatok, amelyek azt iga- hogy az elsõdleges végpont a kétórás OGTT volt, ez az zolnák, hogy a RAS-blokkolók és a TD-ok kombinálá- elsõ olyan vizsgálat, amely a diabétesz kialakulása sával elérhetõ jobb vérnyomáskontroll rontaná az inzu- szempontjából nagy kockázatú betegeken nézte a vér- linrezisztenciát vagy a glükóztoleranciát. Ez a hatás to- nyomás csökkentésére alkalmazott RAS-blokkoló/TD vábbá nem írható a TD korábbi feltitrálásából eredõ kombináció metabolikus hatását 1 éves idõtávlatban.
magasabb dózisok rovására. Ennek fényében különö- A fenti terápia mellett kialakuló új keletû diabétesz le- sen nyugtalanító a glükózkontroll romlása a diabétesz folyásának jobb megértése érdekében ez a vizsgálat kialakulása szempontjából fokozott kockázatú betegek nyílt, megfigyeléses formában folytatódik, amelyben esetében, hiszen az újonnan fellépõ diabétesz együtt jár minden beteg T/V terápiában részesül. Az elsõdleges cél a kardiovaszkuláris kockázat emelkedésével (15, 16).
a kétórás OGTT vércukorértékek változásának elem- Jelen vizsgálat adatainak értelmezésekor figyelembe zése a T/V terápia 6. hónapjában.
kell venni annak korlátait. Elõször, ez nem kettõs vakés nem placebokontrollált vizsgálat. Ennek megfelelõ- Következtetések
en nem hagyható figyelmen kívül a vizsgálók befolyá-soltságának kockázata, bár az egyes vizsgálati helyek Összefoglalva, a T/V kombinációs terápia 1 éves idõtáv- nem ismerték az elsõdleges hatékonysági változók ada- latban minimalizálja az új keletû diabétesz megjelenésé- tait. Másodszor, a vérnyomáskontrollt a rendelõi vér- nek a kockázatát azokban a betegekben, akiknél csök- nyomásmérésekkel megerõsített 24 órás monitorozás kent a glükóztolerancia, nem károsodott a vesefunkció határozta meg, de ez csak a betegek egyik alcsoportjá- vagy igazolt a metabolikus szindróma. Hasonló mérté- ban történt meg. Harmadszor, az új keletû diabétesz kû glükózkontroll esetén ugyanez nem mondható el az elemzése laboratóriumi leleteken alapult, és a csökkent L/H kombinációról, a STAR-vizsgálat azt igazolta, glükóztoleranciájú betegekben nem volt további meg- hogy a kis dózisú hidroklorotiazid nemkívánatos meta- erõsítés. Mindazonáltal az adatok összevágnak az bolikus anyagcsere-hatásait a vele együtt kombináció- egyéb laboratóriumi értéken alapuló éhomi vércukorér- ban alkalmazott ARB (losartan) sem tudta kivédeni.
Irodalom
1. Sarafidis P, Bakris GL. Antihypertensive therapy and the risk of Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
new-onset diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1167–1169.
9. Pollarc T, Lithell H, Berne C.A comparison of the effects of 2. Cooper-DeHoff R, Cohen JD, Bakris GL, al. the INVEST hydrocholorothiazide and eaptopril on glucosa and lipid meta- Investigators: Predictors of development of diabetes mellitus in bolism in patients with hypertension. N Engl J Med 1989; 21: patients with coronary artery disease taking antihypertensive mediacations (findings from the International Verapamil SR- 10. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G, et al. Effectso valsartan com- Trandolapril Study [INVEST]. Am J Cardiol 2006; 98: 890–894.
pared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk 3. Mattcia G, Grassi G, Zanchetti A. New onset diabetes and anti- hypertensive patients: the VALUE trial. J Hyperetns 2006; 24: hypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24: 3–10.
4. Chobamian AV, Bakris GL, Izzo JL Jr., et al. National Heart, 11. Kjeldsen SE, Hoieggen A, Beckey K, et al. Fixed-dose combi- Lung, and Blood Institute Joint National committee on Pre- nations in the management of hypertension: defining the place vention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood of angiotensin receptor antagonists and hydrochlorothyazide.
Pressure, the National High Blood Pressure Education Program Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 17–22.
Coordinating Committee: Seventh report of the Joint Naional 12. Fertrie JR, Morris AD, Ueda S, et al. Trandolapril does not Committee on Prevention, Detection Evaluation, and Treat- improve insulin sensitivity in patients with hypertension and type ment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42: 2 diabetes: a double-blind, placebo controlled crossover trial. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1882–1889.
5. Andersson OK, Gudbrandsson T, Jurnerson K. Metabolic ad- 13. Heise T, Heinremann L, Kristahn K, et al. Insulin sensitivity in verse effects of thiazide diuretics: the unportance of normoka- patients with essencial hypertension: no influence of the ACE laemia. J Intern Med 1991; 735 (Suppl): 89–96.
inhibitor enalapril. Horm Metab Res 1999; 31: 418–423.
6. Plavinik FL, Rodrigues CI, Zanella MT, et al. Hypokalemia, clu- 14. American Diabetes Association: Summary of revisions for the cose ineolerance, and hyperinsulinemia druing diuretic therapy.
2005 clinical pracric necommendations. Diabetes Care 2006; 29 Hypertension 1992; 19 (Suppl 2): 1126–1129.
7. Zillich AJ, Garg J, Basu S, et al. Thlazide diuretics, potassium, ant 15. Verdecchia P, Rebolch G, Angeli F, et al. Adverse prognostic the fevelpment of diabetes: a quantitative review. Hypertension signifieance of new diabetes in treated hypertensive subjects.
8. ALLHAT Research Group. Major outcomes in high-risk 16. Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, et al. Longtern effect hypertensive patients randomized to angiotensin-converting en- of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with zyme ihibitor or calcium channel bolcker vs diuretic: the Antihy- isolated systolic hypertension with ant without diabetes. Am J pertensive and Lipid-Lowering treatment to Prevent Heart Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E8
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : 9–14
2007 Locksley Hall Media
HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial),
az elsõ morbiditási és mortalitási vizsgálat
nagyon idõs betegekben
Az ismertetés
Az elmúlt 15 évben a vizsgálatok többsége vagy kizárta a 80 éves és idõsebb be- az alábbi közlemény
tegek beválasztását, vagy ha megengedte is, túl kicsi maradt a számuk ahhoz,hogy ebben az igen idõs betegcsoportban is meg lehessen határozni a haszon és alapján készült:
kockázat arányát. Egy metaanalízis, amely ³80 éves betegek adatait értékelte, Bulpitt CJ, et al.
azt igazolta, hogy a stroke rizikója szignifikánsan csökkent, de nem volt egyér- HYpertension int he
telmû változás az összmortalitás tekintetében. Felmerült tehát az igény arra vo- Very Elderly Trial
natkozóan, hogy ebben a nagyon idõs hipertóniás betegcsoportban is végezzenek (HYVET) – Protocol
egy prospektív, dupla vak, placebokontrollált vizsgálatot a vérnyomáscsökkentõ for the Main Trial.
kezelés elõnyeinek igazolására. A HYVET (Hypertension in the Very Elderly Drug and Aging 2001;
Trial) tanulmány célja éppen ezért az volt, hogy a ³80 éves hipertóniás betegek- 18 (3): 151–164.
nél vizsgálja az antihipertenzív kezelés hasznosságát, placebóval összehasonlít-va. Elõzetes számítások szerint a stroke (halálos + nem-halálos) események szá-mában legalább 35%-os csökkenést lehet elérni a placebóhoz képest ebben a be-tegcsoportban. Vérnyomáscsökkentésre kis dózisú, napi 1,5 mg indapamid SRkészítményt alkalmaztak, amit szükség szerint 2 mg, max. 4 mg perindoprillalegészítettek ki. Mind a két készítmény már bizonyította kedvezõ hatását az idõsbetegek kezelésében. A feltételezés beigazolódott, hiszen a vizsgálatot a tervezettidõ elõtt megszakították, mert olyan drámai javulást tapasztaltak a kezelt cso-portban. Az adatok feldolgozása folyamatban van 2008. márciusában fogják is-mertetni. The HYVET study. A number of trials and meta-analyses have demonstrat-
ed clear benefits of blood pressure (BP) reduction in patients aged <80 years
with regard to the reduction in stroke and cardiovascular events. However, a vari-
ety of studies have suggested that the positive relationship between BP and car-
diovascular mortality is weakened or indeed reversed in the very elderly. Most
intervention trials to date have either exeluded or not recruited sufficient patients
aged ³80 years to determine whether there is a significant benefit from treat-
ment in this age group. A meta-analysis of intervention trials that recruited
patients aged ³80 years has suggested a benefit in terms of stroke reduction but
has also raised the possibility of an increase in total mortality. The benefit to risk
ratio therefore needs to be clearly established before recommendations can be made
for treating very elderly patients with hypertension.
The Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) pilot recruited 1283
patients aged ³80 years and showed the feasibility of performing such a trial in
Kulcsszavak:
this age group. Therefore, the main trial is a randomised, double-blind, placebo- HYVET-vizsgálat, hipertónia, idõs controlled trial designed to assess the benefits of treating very elderly patients betegek, indapamid SR, perindopril with hypertension. It compares placebo with a low dose diuretic (indapamidesustained release 1,5 mg daily) and additional ACE inhibitor (perindopril) ther- Keywords:
apy if required. As in the pilot trial, the primary end-point is stroke events (fatal and non-fatal) and the trial is designed to determine whether or not a 35% dif- ference occurs between placebo and active treatment. Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E9
A HYVET-vizsgálat
Számos klinikai vizsgálat és metaanalízis igazolta az esemény és a szívelégtelenség szignifikáns csökkenését elmúlt 15 évben, hogy a 79 éves és fiatalabb hipertó- (36%, 23% és 42% a fenti sorrendben) találta. A keze- niás betegek kezelése kedvezõen befolyásolja a stroke lésnek azonban nem volt kedvezõ hatása a kardio- és a kardiovaszkuláris események kockázatát (1–9). A vaszkuláris halálozásra, és ami ennél is fontosabb, a bár- Medical Research Council (Orvosi Kutatási Tanács) mi okból bekövetkezõ halálozás relatív gyakoriságát vizsgálata idõs betegeken (1), illetve a Hypertension in 14%-kal (95%-os konfidencia intervallum 0–31; Elderly Patients in primary care trial (Hipertóniás idõs p=0,05) emelte. A szerzõk ugyanakkor rámutattak ar- betegek az elsõdleges ellátásban vizsgálat) (2) is csak a ra, hogy a pozitív eredmények nem elég robosztusak, 75, illetve 80 évnél fiatalabb betegek beválasztását en- mert ha a létezõ adatokat összefésülnék egy olyan jól gedte meg. Az EWPHE (European Working Party on megtervezett hipotetikus vizsgálatnak az adataival, high BP in the elderly – Európai munkacsoport az idõs- amelyik nem igazolja a kezelés hasznosságát, akkor a kori hipertónia vizsgálatára) (3) vizsgálatába 60 év felet- metaanalízis eredménye már nem lenne szignifikáns.
ti betegeket vontak be, de a 840 bevont beteg közül Ez a metaanalízis arra utal, hogy a nagyon idõs betegek mindössze 155 életkora volt ³80 év. A ³80 éves beteg- kezelésekor a mérleg egyik serpenyõjében a kardio- csoportban nem tudták igazolni a kezelés hasznosságát.
vaszkuláris események csökkenése, a másikban viszont A STOP-Hypertension (Swedish trial in Old Patients with Hypertension) (4) vizsgálatba 70–84 éves betege- Így, amint azt a WHO – International Society of Hy- ket vontak be, és az összesen bevont 1627 betegbõl 269 pertension (Egészségügyi Világszervezet – Nemzetközi életkora volt ³80 év. A kezelés hasznosságát a ³80 éves Hipertónia Társaság) 1999-es útmutatója a hipertónia betegcsoportban ez a vizsgálat sem tudta igazolni.
kezelésérõl kimondta: bizonytalan a 80 éves és idõsebb Nagyobb volt a ³80 éves betegek száma azokban a betegek antihipertenzív kezelésének hasznossága (14).
vizsgálatokban, amelyekbe izolált szisztolés hipertóniá- Ehhez kapcsolódóan nem feledkezhetünk meg arról a ban szenvedõ idõs betegeket vontak be. A SHEP (Sys- tényrõl, hogy az idõs népesség körében a 80 év feletti- tolic Hypertension in the Elderly Program) vizsgálatban ek csoportja nõ a leggyorsabban, és az egészségügyi, il- (5) a ³80 éves csoportban a stroke incidenciájának letve szociális kiadások jelentõs része az õ ellátásukra 45%-os csökkenését találták, de nem láttak csökkenést fordítódik. A ³80 éves korcsoportban gyakori a magas a halálos kimenetelû eseményekben. A Syst-Eur (Sys- vérnyomás, és a nõk 50%-ánál lehet 160 Hgmm feletti tolic Hypertension in Europe) vizsgálatban (6) az ered- szisztolés vérnyomást mérni ebben a korcsoportban. Az ményeket három korcsoportra (60–69, 70–79 és ³80 egészségügyi és szociális ellátás tervezõi számára ada- éves) bontva elemezték, és azt találták, hogy a halálos és tokkal igazolt tények kellenének a kezelés hasznosságá- nem-halálos események kombinált végpontját tekintve ról ebben a korcsoportban is a kezelést igénylõk lehet- a ³80 éves betegcsoportban is kedvezõ az aktív keze- séges nagy számából adódó komoly költségvonzat mi- lés, de ugyanez a kedvezõ hatás már nem érvényesül az att. Ugyanakkor a stroke kockázatának csökkenésével összhalálozás, illetve a kardiovaszkuláris halálozás vo- csökkenhet a stroke kezelésének költsége, ami szintén igen jelentõs kiadás. A kérdés megválaszolásához szük- A ³80 éves korcsoportok epidemiológiai vizsgálatai azt ség volt egy jól végzett és statisztikailag kellõen meg- sejtetik, hogy a magasabb vérnyomásúaknál jobb a túl- élési arány (10–12). Ennek feltehetõen az is magyaráza- A HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) ta lehet, hogy az alacsonyabb vérnyomásúaknak olyan vizsgálat erre a kérdésre kereste a választ, ³80 éves be- egyéb, alacsonyabb vérnyomást okozó betegsége is van, tegeknél vizsgálta az antihipertenzív kezelés hasznossá- amely rontja az életkilátást (12). Ilyen betegség lehet gát és kockázatát. A vizsgálatot megelõzte egy pilot többek között a szívelégtelenség, a demencia és a ma- study, amelybe 1283 beteget vontak be. Ezt a vizsgála- tot a British Heart Foundation (Brit Szívalapítvány) A közelmúltban egy metaanalízis (13), amely kettõs szponzorálta. A gyógyszerek gyártásához, címkézésé- vak, intervenciós vizsgálatokba beválasztott 80 éves és hez és elosztásához más anyagi támogatás nem állt ren- idõsebb betegek adatait elemezte, a halálos és nem-ha- delkezésre. Nyílt felépítésû tanulmányt terveztek lálos kimenetelû stroke, az összes kardiovaszkuláris ezért, amelynek titkosított végpontjait külön bizottságelemezte. Az ilyen vizsgálati felépítést szokták PROBE(Prospective Randomised Open Blinded-End-point) 1. ábra: Kezelési hatás a stroke relatív kockázatára
A pilot vizsgálat elindítása után biztosított lett a gyógy-szeripar (Institut de Recherches Internationales Servier) anyagi támogatása, és ez lehetõséget adott az irányító bizottságnak arra, hogy a fõvizsgálat felépítését place- bokontrollált, kettõs vak vizsgálatra változtassa. Így ke- rülhetett sor a HYVET-vizsgálat elindítására.
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E10
A HYVET-vizsgálat
Vizsgálati terv
A nemzetközi, randomizált, dupla vak, 2 párhuzamoscsoportú, placebokontrollált vizsgálat célja a Pretanix® stroke megelõzésére gyakorolt hatásának 5 éves vizsgá-lata 2100, nagyon idõs hipertóniás betegnél. A vizsgálat- ban a világ minden részérõl 14 ország, 228 centrumavett részt.
Fõ célkitûzések
A vizsgálat fõ célkitûzése annak bizonyítása, hogy a fa- 2. ábra. Vizsgálati elrendezés
tális és nem-fatális stroke legalább 35%-kal csökkent-hetõ a kezelt csoportban a placebóhoz képest ³80 évesbetegekben. Ezek az adatok összevethetõk az elõzõek- x vesebetegség (kreatininszint >150 µmol/l), ben fiatalabb populációban végzett vizsgálatokkal. Az x 6 hónapon belül lezajlott, dokumentált haemorrha- elõzetes számítások szerint ahhoz, hogy az 5 éves utánkövetéssel tervezett vizsgálat ereje 90% legyen 1%- x ismert, súlyos életet veszélyeztetõ állapot, os szignifikanciaszint mellett, 2100 beteg bevonása szükséges (ami 10.500 betegév). A placebocsoportban a számított fatális és nem-fatális stroke elõfordulási arány 40/1000 betegév, míg az összes, nem-stroke ere- x a vizsgálati készítménnyel szembeni érzékenység, detû mortalitási arány 100/1000 betegév.
x állási vagy járási képtelenség.
Másodlagos célkitûzések
A vizsgálat felépítése, kezelési csoportok
A másodlagos célkitûzésekhez is elegendõnek tûnt ez abetegszám 80%-os vizsgálati erõ, 5%-os szignifikancia- A hipertónia igazolására a vizsgálat 2 hónapos placebo periódussal indult. Induláskor (M ), a betegek addig Másodlagos célkitûzésként azt kívánják bizonyítani, szedett gyógyszereit leállították és 1 tabletta indapamid hogy a kezelt csoportban a placebóhoz képest SR 1,5 mg placebo tablettát kaptak. A betegek vérnyo- mását 1 hónap (M ) és 2 hónap múlva (M ) mérték ülõ x a kardiovaszkuláris mortalitás³35%-kal, testhelyzetben, legalább 5 perces ülést követõen két- szer egymás után. A harmadik viziten (M ) 2 perces ál- x a stoke-mortalitás ³60%-kal, valamint lás után is megmérték kétszer egymás után a vérnyo- x a csonttörések aránya ³30%-kal csökkenthetõ.
mást.
A vizsgálatra alkalmas, a beválasztási kritériumoknak Beválasztási kritériumok
megfelelõ betegeket 2 csoportra randomizálták és 1,5mg indapamid SR vagy 1,5 mg indapamid SR place- A beválasztási kritériumok a következõk: bokezelést kaptak. A beválasztás után az elsõ évben 3 havonta, majd azt követõen félévente ellenõrizték a be- x az M és M idõpontokban, ülõhelyzetben 2-szer tegeket. A szisztolés célvérnyomás-érték 150 Hgmm, egymás után mért szisztolés vérnyomás átlaga ³160 míg a diasztolés célérték 80 Hgmm volt. Nem kellõ vérnyomáscsökkentés esetén a 6. hónapban volt lehetõ- x az M és M idõpontokban, ülõhelyzetben 2-szer ség 2 mg perindoprillal, vagy ennek megfelelõ placebó- egymás után mért diasztolés vérnyomás átlaga val kiegészíteni a kezelést, majd 1 év után sz. e. 4 mg- ra emelték a dózist (2. ábra). Az elsõ perindopril adagot x az M0 idõpontban, álló helyzetben mért szisztolés este, lefekvés elõtt kellett bevenni. A vizsgálati készít- ményekkel a Servier Laboratoires látta el a vizsgálóhe- x a beteg aláírta a beleegyezõ nyilatkozatot.
Kizárási kritériumok
Vizsgálati végpontok
A kizárási kritériumok a következõk:x ismert akcelerált hipertónia, x diuretikummal vagy ACE-gátlóval kezelt szívelégte- x stroke, amely a WHO kritériumoknak megfelelõen magában foglalja a neurológiai deficit tünetekkel já- Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E11
A HYVET-vizsgálat
felszabaduló indapamid (19). Így a hatása a könnyebben tolerálható, kisebb dózisban is tartós (33). Klinikai vizs-gálatok igazolták az indapamid SR rövid és hosszú távúhatékonyságát mind monoterápiában, mind más antihipertenzívumokkal (például kalciumcsatorna-blok- kolók, ACE-gátlók) kombináltan (20, 21).
Második lépcsõs terápiaként került kiválasztásra azACE-gátló periondopril. A perindopril bizonyítottan hatékonyan csökkenti a magas vérnyomást (22), és ha- tása nem marad el a captopril és az atenolol hatásától(23), indapamiddal kombinálva pedig additív hatású. A perindopril napi egyszeri adagja megbízhatóan kontrol- 3. ábra. Leállították a placebo ágat
lálja a vérnyomást 24 órán keresztül, a maradék/csúcs-hatás 75-100%-os aránya igazolja (24, 25). Ezen felül,hosszú évek tapasztalata szerint a perindoprilt az idõs ró iszkémiás stroke-ot, a TIA feljegyzésre került, de betegek is jól tolerálják (26, 27). Ritkán okoz jelentõs vérnyomásesést az elsõ adag bevételekor (28, 29), de a többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a betegek egy részénél A perindopril és az indapamid vérnyomáscsökkentõ ha- tása összeadódik, és többen igazolták már, hogy az ACE-gátlók és a vízhajtók kombinációját jól tolerálják x disszekáló hasi, vagy thoracalis aorta-aneurizma, x szérum kreatininszint >300 µmol/lx akut miokardiális infarktus.
Az elsõdleges végpont és másodlagos végpontok többsé- Megbeszélés
ge a dupla vak kezelés megszakítását teszik szükséges-sé. Ezekben az esetekben – a halál bekövetkezte kivéte- A HYVET-vizsgálat olyan placebokontrollált kettõs vak lével –, nyílt kezeléssel kell folytatni a vizsgálatot. Ezek vizsgálat, amelyet úgy terveztek meg, hogy kimutassa az a betegek a per-protokoll szerinti értékelésben nem, de aktív kezelést, illetve placebót kapók csoportjai között a az intention to treat értékelésben részt vesznek.
stroke elõfordulásának 35%-os különbségét. A vizsgálat- Az akut miokardiális infarktus és csonttörés kivételével ba 80 év feletti tartósan hipertóniás betegeket választot- az összes felsorolt végpont a kezelés megszakítását tak be. A vizsgálat 2000 novemberében indult és úgy ter- vezték, hogy 5 éves utánkövetés után 2009-ben – amikorelérik 10.500 betegévet – zárják le a vizsgálatot. Ehhez Az aktív kezelésnek választott kis
legalább 2100 beteg bevonására volt szükség. Végül 3845beteg randomizálására került sor, ami az eddigi legna- dózisú diuretikum és az ACE-gátló
gyobb esetszámú vizsgálat ebben a betegcsoportban.
alkalmazásának oka
2007 júliusában az Imperial College képviselõi bejelentet-ték, hogy a második interim analízis szerint az aktív ke- A HYVET tervezésekor azért esett a választás a 1,5 mg zelési csoportban (indapamid SR) szignifikánsan csök- indapamid SR-re, mert jól bizonyított a vérnyomás- kent az elsõdleges végpontként szereplõ összes stroke csökkentõ hatása. A 1,5 mg indapamid SR hosszan tar- (fatális és nem-fatális) események száma, és szignifikáns tó kezelés során sem befolyásolja a szérum koleszterin- csökkenést tapasztaltak az összmortalitásban is. Az el- és trigliceridszintjét (15, 33). Diabéteszes betegeken vég- sõdleges végpontokban bekövetkezõ drámai javulás mi- zett vizsgálatok igazolták, hogy az akár 2 éven át sze- att az Adatvizsgáló Bizottság javasolta és az Etikai Bi- dett indipamid sem okoz szignifikáns változást a cu- zottság elrendelte a vizsgálat idõ elõtti lezárását. A vizs- korháztartásban (16, 17) és a szérum káliumszintjében.
gálatban részt vevõ betegek még további egy évig nyílt A napi 1,5 mg indapamid SR szignifikánsan csökkenti vizsgálatban indapamid SR és perindopril kezelésben ré- a balkamra-hipertrófiát, elsõsorban a bal kamra falvas- szesülhetnek (3. ábra). Ez az eredmény, alátámasztja a tagságának csökkentése révén (18). Vízhajtóként azon- vérnyomáscsökkentés egyedülálló jelentõségét ebben a ban csökkentheti a szérum káliumszintjét és emelheti a nagyon idõs korosztályban is. A HYVET mérföldkõ- vizsgálatnak tekinthetõ, amely befolyásolni fogja a Az SR (slow release – lassan felszabaduló) formulának gyógyszerfelírási szokásokat a 80 év feletti hipertóniás köszönhetõen az indapamid SR kisebb dózisban (1,5 mg) betegeknél. A végleges adatok feldolgozása még folya- biztosít 24 órás vérnyomáscsökkentést, mint az azonnal matban van, várhatóam 2008. március végén Chicagó- Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E12
A HYVET-vizsgálat
ban az Amerikai Kardiológus Kongresszuson (ACC) az terápiában vagy kombinációkban elõnyösen alkalmaz- elõzetes fõ adatokat fogják ismertetni. Ezzel egy idõben ható a hipertónia kezelésére. Bizonyos társbetegségek- azok az eredmények a New England Journal of ben (diabétesz, balkamra-hipertrófia, izolált szisztolés Medicine hasábjain is közlésre kerülnek.
hipertónia) és a 65 év feletti korosztályban kedvezõ ha- 2008 júniusában az ESH-ISC Kongresszuson Berlin- tását tanulmányok sora támasztja alá. 80 év feletti kor- ben további eredmények ismertetésére kerül sor.
osztályra vonatkozó adat ez ideig nem állt rendelkezés-re. A HYVET-vizsgálat igazolni látszik, hogy az inda- Következtetések
pamid ugyanolyan hatékony a nagyon idõs betegekbena vérnyomáscsökkentõ hatás és a stroke-prevenció te- Azt már több vizsgálat igazolta, hogy a diuretikumok kintetében, mint a fiatalabb korosztályban. Összegzés- és különösen az anyagcsere-semleges hatású, jelentõs képpen elmondható, hogy az indapamid biztonságos és organoprotektív hatással rendelkezõ indapamid mono- hatékony gyógyszer a nagyon idõs betegekben is.
Irodalom
1. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 18. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, et al. Regression of left ventri- cular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapa- 2. Coope JN, Warrender TS. Randomised trial of hypertension in mide SR L5mg versus enalapril 20mg: the LJ.VE. study. J Hy- elderly patients in primary care. BMJ 1986; 293: 1145–1151.
3. Amery A, Birkenhager WH, Brixko P, et al. Mortality and 19. Mallion JM, Asmar R, Boutelant S, et al. Twenty four hours morbidity results from the European Working Party on High antihypertensive efficacy of indapamide L5mg sustainedrelease: blood pressure in the Elderly trial. Lancet 1985; 1: 1349–1354.
results of two randomized double-blind controlled studies. J 4. Dahlof B, Lindholm LH, Hanson L, et al. Morbidity and Cardiovasc Pharmacol 1998; 32: 673–678.
mortality in the Swedish trial in old patients with hypertension 20. Guez D, Mallion JM, Degaute JP, et al. Law dose antihyperten- (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281–1285. sive therapy with indapamide 1.5mg sustained release coated tab- 5. Systolic Hypertension in the Elderly (SHEP) Programme lets: pooled data from two European multicenter randomized Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihyper- double blind studies in 690 patients. Arch Mal Coeur Vaiss 1996; tensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991; 265: 3255–3264. 21. Bulpitt CJ, Emeriau JP, Knauf H, et al. Equivalence study of 6. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Randomised double-blind antihypertensive effect of indapamide sustained-release (SR) comparison of placebo and active treatment for older patients 1.5mg, hydrochlorothiazide 25 mg and amlodipine 5mg in hyper- with systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757–764.
tension [abstract]. J Hypertens 1997; 15 (Suppl 4): S130.
7. Thijs L Fagard R, Linjnen P, et al. A meta-analysis of outcome 22. Poggi L, Renucci JF, DenolIe T. Treatment of essential hyperten- trials in elderly hypertensives. J Hypertens 1992; 10: 1103–1109. sion in general practice: an open-label study of 47 351 French 8. Insua JT, Sacks HS, Lau TS, et al. Drug treatment of hyperten- hypertensive patients treated for one year with perindopril. Can sion in the elderly: a metaanalysis. Ann Intern 1994; 121: 355–362. J Cardio11994; 10 (Suppl D): 21–4D.
9. Sanderson S. Hypertension in the elderly: pressure to treat? 23. Thurston H, Desché P. Assessment of antihypertensive efficacy of perindopril: results of double-blind multicenter studies 10. Mattila K, Haavisto M, Rajala S, Heikinheimo R. Blood pressure versus reference drugs. J Cardiovasc Pharmacol1991; 18 Suppl. 7: and survival in the very old. BMJ 1988; 296: 887–889.
11. Lindholm L, Schersten B, Thulin T. High blood pressure and 24. Morgan T, Anderson A. Clinical efficacy of perindopril in hyper- mortality in the elderly. Lancet 1982; 2: 745–746. tension. Clin Exp Pharmacol Physiol 1992; 19 Suppl. 19: 61–65.
12. Boshuizen HC, Izaks GJ, van Buuren S, et al. Blood pressure and 25. Myers MG. A dose-response study of perindopril in hyperten- mortality in elderly people aged 85 and older: community based sion: effects on blood pressure 6 and 24 hours after dosing. Pe- rindopril Multicentre Dose-Response Study Group. Can J Car- 13. Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel J P, et al. Antihypertensive treat- ment in very old people: a subgroup meta-analysis of rando- 26. Suraniti S, Berrut G, Marre M, et al. Antihypertensive efficacy mised controlled trials. Lancet 1999; 353; 793–796.
and acceptability of perindopril in elderly hypertensive patients.
14. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization In- ternational Society of Hypertension guidelines for the 27. Santoni JP, Richard C, Pouyollon F, et al. Tolerance and safety of management of hypertension. J. Hypertension 1999; 17: 151–183. perindopril. Clin Exp Hypertens A. 1989; 11 Suppl 2: 605–617.
15. Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, et al. Low-dose antihyper- 28. MacFadyen RJ, Lees KR, Reid JL Differences in first dose tensive therapy with 1.5 mg sustained-release indapamide: results response to angiotensin converting enzyme inhibition in con- of randomized double-blind controlled studies. J Hypertens gestive heart failure: a placebo controlled study. Br Heart J 1991; 16. Harrower ADB, McFarlane G. Antihypertensive therapy in dia- 29. MacFadyen RJ, Squire IB, Reid JL, et al. Differing early blood betic patients: the use of indapamide. Am J Med 1988; 84: 89–91.
pressure and renin-angiotensin system responses to the first 17. Raggi U, Palumbo P, Moro B, et al. Indapamide in the treatment dose of angiotensin-converting enzyme inhibitors in congestive of hypertension in non-insulin dependent diabetes. Hyperten- heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27: 657–666.
Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E13

Source: http://mkardio.hu/upload/kardiologia/magazine/2007supplservierE.pdf