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Info.29 – Juni 2009
MDR1-Defekt beim Hund:
Betroffene Rassen und pharmakologische Relevanz
Stefanie Klintzsch, Joachim Geyer
Zusammenfassung
dung von Arzneistoffen in Galle und Urinbeteiligt. Die bedeutendste Rolle kommt MDR1 aber in den Blutgefäßen des Zentra- Sheepdog, Australian Shepherd, Old English English Shepherd, Longhaired Whippet, Sil- Barriere gegen das Eindringen von schädli- ter gebildet. Dieser, bei allen Säugern vor- prägung des Gendefektes, führt zu einer Übertritt des Wirkstoffes in das Gehirn.
vensystem gebildet. Dieses phylogenetisch alte Transportsystem schützt den Organis- Überdosierung bei der Arzneitherapie und mus vor dem Eindringen von Arzneistoffen, schädlichen Stoffen und Giften aus der Um- welt. Im Darm wird der MDR1-Transporterin der Bürstensaummembran gebildet und Leber ist der Transporter an der Ausschei- Info.29 – Juni 2009
Ivermectin, Doramectin und Moxidectin, in deren Folge betroffene Hunde häufig ver- sterben. Aufgrund der großen Diversität orientiertheit und vermehrter Speichelfluss auf. Bei der üblichen, allerdings beim Hund nicht zugelassenen therapeutischen Dosie- es zu komatösen Zuständen und häufig zum diesem Gendefekt betroffen sind. Zu diesen zählten die Rassen Australian Kelpie, Au- stralian Cattle Dog, Barsoi, Belgischer Schä- Überempfindlichkeit beim Hund gelang erst ferhund, Greyhound und Irischer Wolfshund.
In der vorliegenden Studie konnte dies je- neriert wurde, bei welcher gezielt das sog.
doch nicht bestätigt werden. So wurde bei mit Ivermectin kam es bei den reinerbigen Hund mit MDR1-Gendefekt identifiziert. In- mdr1-/- Knockout-Mäusen, nicht jedoch bei den heterozygoten (mdr1+/-) und den Wild- fekt aber bei einem Australian Cattle Dog sowie mehreren Huskies nachgewiesen, wel- wiesen waren, von der äußeren Erscheinung her aber eindeutig diesen Rassen zugeord- Mäusen [Schinkel et al. 1994]. Da auch bei net werden konnten. Für einen Tierarzt, der einem nach Ivermectin Vergiftung verstor- vor einer Behandlung aufgrund der äußeren fekt vorliegt oder nicht, gilt es demnach nahe, dass Collies (entsprechend der mdr1- Gen haben müssten. Damit begann in derVeterinärmedizin eine intensive Suche nacheinem Defekt im MDR1-Gen des Collies.
Hintergrund
wurde in den frühen 70er Jahren in Krebs- dass einige Hunderassen, insbesondere der Collie, eine auffallende Überempfindlichkeit von Zytostatika resistent waren. Für dieses gegenüber manchen Arzneistoffen (wie z.B.
Phänomen wurde der Begriff ‚multidrug-re- dem Antiparasitikum Ivermectin) zeigen.
sistance’ (MDR) geprägt. Die physiologische Im Falle des Ivermectin treten dabei bereits Funktion von MDR1 ist bis heute nicht voll- bei einer Dosierung von 0,1 mg/kg Körper- ständig aufgeklärt, allerdings wird vermu- Info.29 – Juni 2009
tet, dass dieser Multidrug-Transporter den Organismus vor schädlichen Stoffen aus der tersucht. Für die Auswahl der untersuchten Rassen waren unterschiedliche Aspekte aus- schlaggebend: Mittels Mikrosatellitenana- dung in Leber und Niere fördert. Eine be- lyse wurde für die Rassen Australian Kelpie, sondere Rolle hat der MDR1-Transporter in Australian Cattle Dog, Barsoi, Belgischer der Blut-Hirn-Schranke. Hier bildet er eine Schäferhund, Greyhound und Irischer Wolfs- wirkungsvolle Barriere für den Übertritt po- tenziell neurotoxischer Substanzen in das Collie nachgewiesen [Parker et al. 2004].
Des Weiteren wurde beim Weißen Schäfer-hund und Australian Terrier aus der klini- schen Praxis vereinzelt von Vergiftungsfäl- Ivermectin-sensitiven Collies bekannt ge- quenz des Ivermectin-sensitiven Collies vierErbbausteine. Durch diese als nt230(del4) Demnach wurden die Rassen Australian Kel- pie, Australian Cattle Dog, Barsoi, Belgi- drug-Transporter MDR1 nicht mehr gebildet werden [Roulet et al. 2003]. Die Entstehung stralian Terrier in die Studie aufgenommen.
das frühe 19. Jahrhundert datiert, also in eine Zeit in welcher noch keine Rassestan- sehunde-Zuchtvereine per E-Mail kontaktiert [Neff et al. 2004]. Entsprechend ist es nicht verwunderlich, dass diese Genmutation ne- Teilnahme an der Studie mittels Gutschein Australian Shepherd, Wäller, Old English für die kostenfreie genetische Untersuchung Sheepdog, Border Collie, English Shepherd, der Blutprobe im Institut für Pharmakologie Windhound [Neff et al. 2004; Geyer et al.
Interesse erhielten die Mitglieder der Ver-eine eine entsprechende Anzahl gekenn-zeichneter Gutscheine. Zur Teilnahme an Untersuchungsvorgehen
der Studie wurde eine EDTA-Vollblutprobedes Patienten mit einer Kopie der Ahnen- In diesem von der GKF geförderten Projekt für Pharmakologie und Toxikologie der Ve- Info.29 – Juni 2009
Tabelle 1: Verbreitung der nt230(del4) MDR1-Mutation beim Weißen Schäferhund
(White Swiss Shepherd, Berger Blanc Suisse) reren Tagen intensivmedizinischer Therapiein einer Tierklinik verbesserte sich der Zu- stand. Beide Hunde wurden auf das Vorlie- aus einer Vollblutprobe isoliert und der be- troffene Genabschnitt in einer Polymerase- Kettenreaktion (PCR) amplifiziert. Die Iden- ßen Schäferhund bekannt war, wurden 217 eine hochauflösende Polyacrylamidgelelek- weitere Weiße Schäferhunde genotypisiert (siehe Tabelle 1). Dabei zeigte sich eine relativ hohe Allelfrequenz für das mutierte MDR1(-) Allel von 13% [Geyer et al. 2007]. Bei den weiteren untersuchten Hunderas-sen, Australian Kelpie (n=20), Greyhound Ergebnisse
(n=74), Barsoi (n=22), Irischer Wolfshund(n=36), Belgischer Schäferhund (Groenen- dael und Tervueren, n=58) wurde der MDR1- Ivermectin bzw. Doramectin Unverträglich- Gendefekt dagegen nicht nachgewiesen.
keiten bei Weißen Schäferhunden berichtet.
Eine besondere Situation ergab sich jedoch In zwei konkreten Fällen wurden wir über für den Australian Cattle Dog. Für diese das etablierte Vigilanzsystem (siehe unten) kontaktiert. Nach einer Behandlung mit Do- ramectin in therapeutischer Dosierung tra- ten erhebliche neurotoxische Nebenwirkun- uns auch eine weitere Probe eines Austra- lian Cattle Dogs, welcher durch Bildmaterial eindeutig als solcher zu erkennen war, je- halten und fielen nach einigen Stunden in Info.29 – Juni 2009
auf einem Allel (MDR1+/-) nachgewiesen.
Da ein behandelnder Tierarzt und auch ein Hundebesitzer allerdings auf Grund der äu-ßeren Erscheinung an die Problematik desMDR1-Defektes denken muss, sollte diese Datenerfassung problematischer
Rasse in die Liste der predisponierten Hun- Arzneistoffe: Vigilanzsystem
derassen mit aufgenommen werden. Im Ge-gensatz zu den genannten Hunderassen musste der Australian Terrier aufgrund der Schranke, Darm, Leber und Niere, kann die aus Vergiftungsfällen mit Ivermectin ab- bleme bereiten. Dies gilt insbesondere für klischen Laktone. Wissenschaftlich belegt troffen ist, sollte auch beim Australian Ter- rier an das MDR1-Problem gedacht werden. der Studie mehrere Vergiftungsfälle nach mit diesen Wirkstoffen, welche nicht aus- der Applikation von Ivermectin beim Husky drücklich für die Anwendung am Hund zu- bekannt. Bei diesen Tieren handelte es sich gelassen sind, nicht verwendet werden. Als tätsnachweise lagen allerdings nicht vor. spot-on Anwendungen der PräparateStronghold® und Advocate®. Laut Besitzer wurden fünf untereinanderverwandte Tiere (Mutter und Geschwister) schen Laktone wurde für zahlreiche weitere Arzneistoffe eine Interaktion mit dem Mul- schen Zeitverlauf die ersten Symptome ei- tidrug-Transporter MDR1 mit Hilfe von in vi- ner zentralnervösen Ivermectinintoxikation tro (z.B. Zellkulturen) und/oder in vivo (Apathie, Ataxie, vermehrter Speichelfluss, Koordinationsstörungen, usw.), drei Tiere stätigt. Zu diesen zählen Zytostatika (Vin- verstarben trotz intensiver Therapie. Drei blastin, Doxorubicin, Paclitaxel, Docetaxel, Methotrexat, u.a.), Antihypertensiva (z.B.
Carvediol, Losartan), Antiarrhythmika (Ve- rapamil, Chinidin, Diltiazem, Digoxin, u.a.), welches uns von diesen Hunden zur Verfü- Antibiotika (z.B. Erythromycin, Tetrazyklin), gung steht, belegt eindeutig, dass es sich Neuroleptika (z.B. Chlorpromazin, Flupen- tixol), Antiepileptika (z.B. Phenobarbital, Info.29 – Juni 2009
Rezeptorblocker (z.B. Cimetidin, Ranitidin) therapie und bei Narkosen gemeldet werden [eine ausführliche Literaturübersicht findet sich bei Fromm 2004, Marzolini et al. 2004,Szakács et al 2006]. Durch das komplette Das etablierte Vigilanzsystem verlangt de- taillierte Darstellungen über den Patienten, Arzneistoffe mit einer Zunahme der oralen wendungsart und -dauer, sowie Verlauf und Ausscheidung über Leber und Niere gerech- eine entsprechende Aussage über zeitliche net werden. Dadurch kann es leicht zu einer „unbewussten“ Überdosierung der entspre- vermeintlich problematischen Arzneistoffen ist die Gewebepenetration lipophiler Arz- können, ist diese detaillierte Auskunft un- neistoffe durch die Gefäßendothelien der bedingt notwendig, so dass das Ausfüllen Blut-Hirn-Schranke erhöht. Insgesamt kön- bei der Arzneitherapie auftreten [Petzinger Das Fehlen kontrolliert klinischer Studien über die Sicherheit der Arzneitherapie bei MDR1-/- Hunden bereitet in der täglichen Praxis zum Teil erhebliche Probleme. Viele mehrere Vergiftungsfälle mit makrozykli- anderem Vergiftungsfälle von zwei Weißen liefern uns eine lange Liste möglicherweise problematischer Arzneistoffe in der Thera- warteten und unerwünschten Arzneimittel- wirkungen bei MDR1-/- Hunden wurde imRahmen dieses Projektes versucht, Arznei- Interessant ist auch die Häufung der ge- stoffe zu erfassen, welche in der tierärztli- meldeten Vergiftungsfälle nach der oralen chen Praxis die größten Probleme bereiten.
Hierfür steht auch in Zukunft Tierbesitzern, ste von Hunden im Pferdestall, sowie nach Züchtern und Tierärzten ein spezielles Vi- Info.29 – Juni 2009
und verminderte Reflexe des Bewegungs-apparates. Der Hund verstarb. Inwieweit Auffällig ist die Meldung unerwünschter diese Fälle tatsächlich mit dem MDR1-Gen- Nebenwirkungen des Wirkstoffes Ephedrin.
defekt in Zusammenhang stehen, sollte da- her in Zukunft systematisch untersucht wer- Störungen, Unruhe, Orientierungslosigkeitund Verstörtheit nach der Behandlung mitCaniphedrin® aufgrund von Inkontinenz ge- Stefanie Klintzsch, Prof. Dr. Joachim Geyer meldet. In beiden Fällen handelte es sichum Hunde der Rasse Collie, ein Tier wies Institut für Pharmakologie und Toxikologie Justus-Liebig-Universität Gießen rierten nach Absetzen des Medikamentes.
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Source: https://www.gkf-bonn.de/tl_files/gkf_downloads/Berichte/gkf_geyer_2006_12-18.pdf