Ds_centrale_2009_27 avril 2012

Remarques
• Les différentes parties du problème sont indépendantes ; • Lors de l’écriture de mécanismes, il n’est pas nécessaire d’écrire les molécules dans leur intégralité ; seul le fragment utile pour expliquer la réaction sera représenté. Lorsqu’on vousdemande d’identifier une structure, il faudra par contre la dessiner complètement ; • Toute réponse doit être justifiée, sans donner nécessairement lieu à de longs développements.
Données
Masses molaires atomiques :H = 1,0 g.mol-1 ; C : 12,0 g.mol-1 ; N : 14,0 g.mol-1 ; O : 16,0 g.mol-1.
Constante des gaz parfaits : R = 8,314 J.K-1.mol-1 Synthèse de l'indinavir
L’indinavir, dont le nom commercial est Crixivan, est un médicament anti VIH. C’est un composéqui doit être synthétisé en grande quantité (le traitement d’un patient nécessitant quasiment unkilogramme par an) tout en contrôlant parfaitement la stéréochimie de chacun des centresasymétriques.
Combien ce composé compte-t-il d'atomes de carbone asymétriques ? Combien compte-t-il de stéréoisomères de configuration ? Quelle est la configuration absolue de l'atome de carbone asymétrique numéroté 1 sur la Ce problème s'intéresse dans un premier temps à l'élaboration de trois des cinq synthons ci-dessous : -Ph désigne le groupement phényle -C6H5, -tBu désigne le groupement tertiobutyle -C(CH3)3 et -Ts désigne le groupement paratoluènesullfonyle Synthèse du synthon C
Rappeler le mécanisme et le produit formé lors de l'action du dibrome sur le cyclopentène.
Dans l'eau, la réaction du dibrome sur le cyclopentène conduit au bromoalcool F.
Proposer un mécanisme pour cette réaction et préciser la stéréochimie du composé obtenu (il est inutile d'indiquer la configuration des atomes de carbone asymétriques).
Le produit obtenu est-il optiquement actif ? Préciser les conditions expérimentales pour passer de F au bromoalcène G : Proposer une synthèse de l'ester H à partir de G.
Comment effectuer la transformation H → I ? L'intermédiaire I est ensuite traité par de l'hydroxylamine NH2OH pour conduire à un Par ailleurs, on procède à l'analyse élémentaire de J.
La combustion de 100 mg de J conduit à la formation de 233 mg de CO2 , de 54 mg d'eau et de8,2 cm3 de diazote, mesurés sous une pression de 1 bar à 25 °C.
Quelle est la formule brute probable de J ? Proposer deux méthodes pour transformer K en le synthon C.
Pour ces deux méthodes, on écrira l'équation-bilan de la réaction.
Synthèse du synthon D
Le composé de départ est l'alcool allylique : K.B. Sharpless a mis au point une méthode particulièrement efficace pour réaliser une époxydationénantiosélective d’un alcool allylique en présence de tartrate de diéthyle. Avec cette méthode, onsynthétise l’époxyde L ce qui permet de conduire à D avec la stéréochimie souhaitée.
La structure du (+)-tartrate de diéthyle est représentée ci-dessous.
Combien ce composé compte-t-il de stéréoisomères de configuration ? Les représenter dans l’espace et préciser, si c’est possible, le signe de leur pouvoir rotatoire.
L’interprétation de la stéréochimie de la réaction d’époxydation de Sharpless peut se modéliser dela façon suivante. En plaçant l’alcool allylique dans un plan comme sur la figure ci-dessous,l’utilisation de (+)-tartrate de diéthyle permet une époxydation par le dessus et c’est l’inverse avecle (-)-tartrate de diéthyle.
A l'aide de ce résultat, préciser si l'on doit utiliser du (+) ou du (-)-tartrate de diéthyle.
En notant [R] et [S] les concentrations respectives en énantiomères R et S dans le mélange, ondéfinit l’excès énantiomérique par : Dans cette synthèse, on obtient un excès énantiomérique de 94 %.
Quels sont les pourcentages des deux énantiomères dans le mélange ? Rappeler les conditions pour transformer L en D.
L'action d'un nucléophile Nu- sur D peut conduire à la molécule suivante : Proposer un mécanisme pour cette transformation.
Synthèse du synthon E
Par analogie avec le cyclohexane, représenter les deux conformations chaises du synthon E Le point départ de la synthèse du synthon E est le composé M que l'on transforme en N. On disposepour cela des réactifs O et P.
En écrivant une formule mésomère de M mettant en jeu le doublet non liant d'un des deux atomes d'azote du cycle, la double liaison C=C et la double liaison C=O, montrer qu'un des deuxatomes d'azote est plus nucléophile que l'autre.
Dans quel ordre faut-il faire réagir les composés O et P pour passer de M à N ? L'hydrogénation catalytique de N en présence de nickel, suivie d'une déprotection sélective d'une des fonctions amides, conduit au synthon E.
Quelle est la stéréochimie de l'hydrogénation ? Obtient-on le synthon avec la stéréochimie souhaitée ? Phase finale de la synthèse de l'indinavir
P est traité par une base pour donner l'anion R : Donner la structure de S (voir la question 14).
S est ensuite opposé à E pour conduire à T.
Rappeler le mécanisme de l'action d'un organomagnésien R-Mg-X sur un époxyde substitué.
Proposer une structure pour T puis un mécanisme pour sa formation.
L'action de l'acide chlorhydrique à 6 mol.L-1 permet de libérer les différents groupes protecteurs de T. Le composé U ainsi obtenu réagit avec C en présence de K2CO3 pour conduire àl'indinavir.
Ecrire le mécanisme de la dernière étape. Justifier.
Synthèse de l'indinavir
Ce composé compte 5 atomes de carbone asymétriques Il possède donc au total 25 = 32 stéréoisomères.
Synthèse du synthon C
La réaction va commencer comme pour la bromation avec formation de l'ion ponté bromonium. L'ion sera attaqué par une molécule d'eau au lieu de l'ion bromure.
Remarque : il ne faut pas au préalable former HO- ; c'est uniquement la molécule d'eau qui attaque.
Le produit obtenu est chiral (non superposable à son image dans un miroir) mais le mélange ne présente pas d'activité optique car il est obtenu sous la forme d'un mélange racémique.
Remarque : bien se rappeler de cette réponse ; le produit est chiral, certes, mais on obtient unmélange racémique ; par ailleurs, pour justifier qu'un composé est chiral, il est plus simple d'évoquer le principe de Pasteur ; dire qu'il ne possède ni plan de symétrie, ni centre de symétrien'est pas suffisant (même si pratiquement, ça marche presque tout le temps) ; on peut dire par contreque la molécule ne possède pas d'axe de symétrie impropre d'ordre n.
Il suffit de chauffer G en présence d'acide sulfurique.
Il suffit de faire une ozonolyse (O3 à froid) avec hydrolyse réductrice (Zn ou Me2S).
Une hydrolyse oxydante aurait conduit à : Supposons que le composé J a pour formule brute CxHyOzNt.
La formule brute de J est donc probablement C8H9O2N. Le nombre d'atomes de N de K semble leconfirmer.
En réalité, on obtiendra un ion pyridinium car H+ sera capté par le doublet de l'azote ; par exemple : Synthèse du synthon D
L'acide tartrique possède au total 3 stéréosiomères : Il a donc fallu utiliser le (+)-tartrate de diéthyle.
L'énantiomère souhaité a la configuration [R].
Il faut faire réagir L sur le chlorure de tosyle TsCl en présence de pyridine.
Question difficile ; il faut bien noter l'inversion de configuration du carbone asymétrique (pas celui qui porte le OTs puisqu'il n'est pas asymétrique).
Synthèse du synthon E
Le groupement se met préférentiellement en position équatoriale.
L'azote ici représenté en haut est moins nucléophile car son doublet est engagé dans la mésomérie.
Il faut donc faire d'abord réagir P (réaction avec l'azote le plus nucléophile) puis O (réaction avec l'azote le moins nucléophile).
L'hydrogénation est stéréosélective syn. Le synthon est obtenu sous la forme d'un mélange Phase finale de la synthèse de l'indinavir
Mécanisme SN1 car le carbocation est stabilisé par mésomérie.

Source: http://fermat.pcsi1.chimie.free.fr/PCSI/DS_Orga_2_2011_2012.pdf