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Actualización en neuroquímica y terapéutica farmacológica de las ataxias cerebelosas J. Gazulla
ACTUALIZACIÓN EN NEUROQUÍMICA Y TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA DE LAS ATAXIAS CEREBELOSAS Resumen. Objetivo. Recopilar los datos neuroquímicos disponibles sobre las diferentes ataxias cerebelosas y los múltiples
ensayos terapéuticos realizados hasta el momento actual. Desarrollo. Se han clasificado las ataxias cerebelosas, según las
estructuras afectadas, en atrofias cerebelosas corticales, atrofias olivopontocerebelosas, atrofias espinocerebelosas, degene-
raciones del núcleo dentado y vías eferentes del cerebelo, y se han incluido las ataxias episódicas al ser eminentemente trata-
bles. No se ha seguido, por tanto, ninguna clasificación nosológica o genética. Primero se han expuesto en cada apartado los
datos neuroquímicos, que han resultado incompletos en ocasiones, y a continuación, los intentos de terapéutica farmacológi-
ca más relevantes realizados en los últimos 25 años. Tal como se desprende de los datos presentados, los fundamentos neuro-
químicos han sido escasamente atendidos en la mayor parte de los ensayos clínicos analizados. Se repasa la neurotransmi-
sión fisiológica del cerebelo al comienzo del trabajo. Conclusión. Se plantea la búsqueda sistemática de ataxias tratables,
ante la gravedad de las degenerativas. Se propugna el empleo de fármacos gabérgicos en ataxias que conllevan una deficien-
cia de GABA, y el de fármacos glutamatérgicos en otras con escasez de glutamato, y se desestima el uso de fármacos seroto-
ninérgicos por carecer de base neuroquímica suficiente. La búsqueda de remedios curativos para las ataxias cerebelosas
debería basarse en datos moleculares o, en su defecto, en otros de tipo neuroquímico. Para ello, se aconseja el estudio de mo-
delos animales o experimentales, el empleo de métodos de medición objetiva de la ataxia y el reclutamiento de poblaciones de
estudio homogéneas. [REV NEUROL 2007; 45: 31-41]
Palabras clave. Ataxia episódica. Ataxia espinocerebelosa. Ataxia telangiectasia. Atrofia cerebelosa cortical. Atrofia denta-
dorrubropalidoluysiana. Atrofia olivopontocerebelosa. Enfermedad de Machado-Joseph. Neuroquímica. Terapéutica farma-
cológica.
INTRODUCCIÓN
cuarto ventrículo, rodeados por un manto superficial de sustan- El propósito de este trabajo ha sido revisar las alteraciones neu- cia gris. En contraste con la corteza cerebral, la del cerebelo tiene roquímicas de las enfermedades del cerebelo y confrontarlas una estructura celular muy uniforme y una densidad celular mayor. con los intentos realizados para su tratamiento farmacológico.
En la corteza del cerebelo existen varios tipos de interneuro- Tal y como se mostrará en el texto, la aplicación de los datos nas inhibidoras cuyo neurotransmisor es el ácido γ-aminobutíri- neuroquímicos recogidos en el primer apartado no ha sido nor- co (GABA): las células de Golgi (que coexpresan GABA con ma habitual, ni el empleo coherente de fármacos, en el segundo. glicina), las estrelladas, en cesta y las células de Lugaro. La alusión predominante (aunque no exclusiva) a ataxias Las células de Purkinje son también gabérgicas y las únicas degenerativas se ha debido a que la especificidad de las pobla- cuyos axones abandonan la corteza del cerebelo, proyectando a ciones celulares lesionadas debería permitir anticipar o identifi- los núcleos cerebelosos y vestibulares. Utilizan taurina como re- car alteraciones neuroquímicas más o menos específicas y, so- bre esos datos, proponer medidas terapéuticas ante la falta de El aminoácido excitador glutamato es utilizado en la corteza remedios curativos en la mayor parte de estas patologías. No se del cerebelo por las células granulosas, cuyos axones dan lugar ha pretendido ser exhaustivo en nosología, genética o errores a las fibras paralelas de la capa molecular, y por las células uni- congénitos del metabolismo de las ataxias, ni se han revisado tratamientos de síntomas ajenos a la ataxia. Se mencionan, ade- La mayor parte de las fibras aferentes del cerebelo son exci- más, las bases neuroquímicas de algunas ataxias no degenerati- tadoras y usan glutamato como neurotransmisor principal. Las vas o con respuesta favorable a fármacos. Se ha considerado con- fibras trepadoras, que comienzan en la oliva inferior contralate- veniente comenzar el trabajo repasando la neurotransmisión fi- ral y sinaptan con las dendritas de las células de Purkinje, son mayoritariamente glutamatérgicas, además de utilizar ácido ho-mocisteico y probablemente aspartato en una pequeña propor-ción. Las fibras musgosas, más numerosas que las trepadoras, NEUROTRANSMISIÓN EN EL CEREBELO
tienen origen en múltiples lugares, como los núcleos del pie de Estructuralmente, el cerebelo consiste en cuatro pares de núcleos la protuberancia, la formación reticular, la médula espinal, los situados en la profundidad de la sustancia blanca que cubre el núcleos profundos del cerebelo (como colaterales de los axonesnucleares) y las células unipolares en cepillo; alcanzan las den- Aceptado tras revisión externa: 18.04.07. dritas de las células granulosas en las estructuras denominadas Servicio de Neurología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, Es- glomérulos. La gran mayoría de las fibras musgosas utilizan glutamato; una pequeña proporción utiliza acetilcolina (las afe- Correspondencia: Dr. José Gazulla. Luis Vives, 6, esc. dcha., 7º-B. E-50006 rentes desde los núcleos vestibulares y algunas de los núcleos Zaragoza. E-mail: [email protected] cerebelosos) y péptidos como encefalinas, colecistoquinina, fac- English version available in www.neurologia.com. tor liberador de corticotropina (CRF) o el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Parte de las fibras trepado- ras y de las musgosas de origen precerebeloso emiten una rami- Tabla I. Neurotransmisores en el cerebelo [1-7].
ficación axonal colateral que llega a los núcleos del cerebelo ensu trayecto hacia la corteza. Las fibras eferentes nucleares son excitadoras, excepto las destinadas a la oliva inferior, que tienen Además de las fibras musgosas y trepadoras, otro grupo de fibras que utiliza monoaminas llega a las tres capas de la corte- za del cerebelo; sus axones tienen forma arrosariada. Un contingente de fibras noradrenérgicas procede del locus coeruleus, y parece existir un grupo de aferencias dopaminérgi- cas cuyo origen no está bien precisado. Las fibras serotoninér-gicas comienzan en los núcleos reticulares paramediano y late- ral, en la formación reticular periolivar y en la región tegmental lateral; no se ha conseguido demostrar conexiones entre los nú-cleos del rafe y la corteza del cerebelo. Algunas fibras histami- nérgicas alcanzan la corteza del cerebelo desde el hipotálamo.
Otro neurotransmisor (no sináptico) presente en la corteza del cerebelo es el óxido nítrico (NO), que se fabrica fundamen- Células de Golgi (coexpresión con GABA) talmente en las células granulosas, tanto en el soma celular como en las fibras paralelas. Esta molécula gaseosa difunde a través delas membranas y actúa en las células gliales y en algunas neuro- nas, donde estimula la síntesis de guanosina-monofosfato cíclico (GMPc). Las células en cesta y las unipolares en cepillo tambiénpueden sintetizar NO, no así las de Purkinje [1-7].
Como se concluye de lo expuesto, la gran mayoría de los fenómenos sinápticos que se producen en el cerebelo implica a Tabla II. Neuroquímica de las ataxias cerebelosas.
los aminoácidos glutamato y GABA, en un equilibrio entre fe-nómenos excitadores e inhibidores (Tabla I).
NEUROQUÍMICA Y TERAPÉUTICA
Reducción de los niveles de GABA y glutamato FARMACOLÓGICA DE LAS ATAXIAS CEREBELOSAS
La abundancia de agentes neurotransmisores en el cerebelo com- Reducción de la concentración de dopamina plica la tarea de determinar cuáles de ellos están implicados en la y HVA en el putamen, el caudado y el núcleo patogenia de las ataxias; además, los conocimientos son frag- mentarios en la mayor parte de las enfermedades que se van a tra- LCR: disminución de los niveles de GABA tar. Se expondrán los hallazgos neuroquímicos (Tabla II), segui- dos de los intentos de tratamiento farmacológico (Tabla III) encada uno de estos apartados: a) Atrofias de la corteza del cerebe- Disminución de la concentración de glutamato en la sustancia gris y cordones posteriores en lo; b) Atrofias de las vías aferentes desde el tronco cerebral y de la corteza del cerebelo –atrofias olivopontocerebelosas (OPCA)–;c) Atrofias espinocerebelosas; d) Enfermedades del núcleo den- En la corteza del cerebelo, menor concentración de glutamato y GABA tado y vías eferentes del cerebelo; y e) Ataxias episódicas.
Atrofias de la corteza del cerebelo
La atrofia cerebelosa cortical (ACC) idiopática constituye un modelo neuroquímico sencillo puesto que la pérdida de células en el globo pálido y la sustancia negra,y de colina-acetiltransferasa en el de Purkinje en el vermis anterior [8] ocasiona un descenso se- lectivo de la concentración de GABA en los núcleos dentados[9] y en líquido cefalorraquídeo (LCR) [10-13], mas no de glu- tamato [9], ácido homovanílico (HVA) o ácido 5-hidroxiindola- cético (5-HIAA), ni del metabolito noradrenérgico 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol (MHPG) [14]. Se ha encontrado unareducción en el consumo de glucosa en el cerebelo, medido me-diante tomografía por emisión de positrones (PET) [15]. Se pre- ticuerpos anti-GAD en la forma juvenil de ceroidolipofuscino- senta como un síndrome cerebeloso puro de comienzo tardío [8]. sis, enfermedad que cursa con ataxia [20], y afectación selectiva La deficiencia de GABA en el cerebelo puede conllevar ata- de neuronas gabérgicas en otras enfermedades lisosomales [21]; xia cerebelosa, como sugieren las alteraciones en la neurotrans- así mismo, se logró mejoría de la ataxia con fármacos gabérgi- misión gabérgica en presencia de anticuerpos dirigidos contra el cos en un caso de gangliosidosis GM2 del adulto [22]. enzima glutámico-decarboxilasa (GAD) [16], y la coexistencia Se revisan a continuación los ensayos farmacológicos reali- de ataxia con dichos anticuerpos [17-19]. Se han encontrado an- Tabla III. Terapéutica farmacológica de las ataxias cerebelosas, con las referencias bibliográficas de los
canales de calcio dependientes de vol-taje (CCDV) de tipo P/Q [25], estimu- Fármacos anticolinesterásicos: fisostigmina [13,46] Fármacos serotoninérgicos: L-5-hidroxitriptófano [32-35], y aumenta la concentración de GABAen el cerebro de voluntarios sanos [27].
Fármacos antagonistas serotoninérgicos: ondansetrón [42] et al, en los que se indujo ataxia me-diante deprivación de tiamina y se ve- Fármacos agonistas del receptor NMDA: D-cicloserina [47] nérgicas en el sistema nervioso de ani-males [28], llevaron a proponer el défi- Inhibidores del enzima anhidrasa carbónica: acetazolamida [48,49] Fármacos serotoninérgicos: L-5-hidroxitriptófano [34,83], buspirona [40] mica de las ataxias humanas [29]. Sinembargo, ha de apuntarse que no se Fármacos anticolinesterásicos: fisostigmina [46,84] Fármacos dopaminérgicos: amantadina [81] atrofia de estructuras que pudieran cau-sar denervación serotoninérgica en hu- Fármacos colinérgicos: lecitina [85], L-acilcarnitina [89] lador de dicha molécula sobre la neu-rotransmisión gabérgica [30,31] po- Fármacos gabérgicos: vigabatrina [82], gabapentina [92], zolpidem [91] dría justificar algunos de los resultados Fármacos glucocorticoides: betametasona [94] Fármacos glutamatérgicos: aminoácidos ramificados [90] Fármacos colinérgicos: L-acilcarnitina [89] xitriptófano se obtuvo mejoría en elcomponente estático y la disartria en Fármacos dopaminérgicos: amantadina [81,104] ataxias degenerativas y secundarias,entre ellas ACC [32,33]. No obstante, Fármacos serotoninérgicos: L-5-hidroxitriptófano [34,83] cebo de esquema doble ciego cruzadoen 13 pacientes con ACC, siete con Agentes antioxidantes: idebenona [107,108] se, la inclusión de varias clases de ata- Fármacos serotoninérgicos: fluoxetina [120], tandospirona [121] xia impidió valorar el efecto de L-5-hidroxitriptófano sobre la ACC en los tración de ese fármaco a seis pacientescon ACC en un estudio abierto tampo- to ni la latencia del comienzo de la ac-tividad electromiográfica en músculos hidroxitriptófano no era eficaz en eltratamiento de la ACC [35].
mulando los receptores serotoninérgi-cos 5-HT ; su indicación es como an- siolítico [36], por lo que este efecto ha Un estudio abierto con gabapentina administrada inicial- debido excluirse al asesorar su eficacia en el tratamiento de mente en dosis únicas de 400 mg, y posteriormente durante cua- ACC [37-41]. Trouillas et al, en un estudio abierto con buspiro- tro semanas en dosis entre 900 y 1600 mg/día, demostró una na [37] y en otros dos comparativos de buspirona con placebo mejoría clínica y estadísticamente significativa en los signos en pacientes con ACC [38,39], definieron sus resultados como de ataxia, verificados mediante las puntuaciones en apartados ‘modulación progresiva más que transformación radical de los escogidos de la International Cerebellar Ataxia Rating Scale síntomas atáxicos’ [37,39], expresando la levedad y tardanza de (ICARS) [23], en 10 pacientes con ACC: cada paciente mejoró la mejoría obtenida. Lou et al [40] administraron buspirona en y en tres se normalizó la marcha [24]. La gabapentina actúa un estudio abierto a 14 pacientes con ACC y seis con OPCA distribuidos según la gravedad de la ataxia, hallando que la bus- Atrofias olivopontocerebelosas
pirona era efectiva en ataxias leves o moderadas, sin individua- El término atrofia olivopontocerebelosa incluye una serie hete- lizar la eficacia de la molécula en ninguna de las dos enfer- rogénea de enfermedades (degenerativas, prionopatías, errores medades. Andrade-Filho et al [41] obtuvieron mejoría al añadir hereditarios del metabolismo y encefalomiopatías mitocondria- buspirona a agentes antiatáxicos o antiepilépticos en 11 pacien- les) cuya base histológica es la pérdida de neuronas en la oliva tes con ACC, si bien los métodos empleados no permitieron inferior y porción ventral de la protuberancia, de fibras musgo- asegurar una etiología degenerativa ni precisar la eficacia del sas y trepadoras, y atrofia del córtex cerebeloso [58]. Éste exhi- be depleción de células de Purkinje y de células granulosas, En un estudio doble ciego del antagonista serotoninérgico especialmente en los hemisferios [8]. Clínicamente expresa un ondansetrón frente a placebo, se comprobó un empeoramiento síndrome cerebeloso global acompañado de signos neurológi- en la realización de la maniobra talón-rodilla en 15 pacientes cos adicionales y puede ser familiar o esporádica. Las formas familiares cursan con mayor frecuencia de signos medulares La hormona liberadora de tirotropina (TRH) incrementa el (salvo espasticidad), movimientos anormales y alteraciones de recambio de noradrenalina, facilita la transmisión colinérgica y ajusta la gabérgica [43]; aunque su administración intravenosa a Una cuarta parte de los casos de OPCA esporádica desarro- un paciente con ACC familiar no produjo mejoría [44], en otro lla atrofia multisistémica (que asocia parkinsonismo y fracaso estudio con pacientes con ACC, OPCA y AF se observó menor vegetativo) [59,60], en cuyo material patológico se han descrito inestabilidad postural [45]. Naturalmente, el riesgo de hiperti- inclusiones inmunorreactivas a α-sinucleína en oligodendroci- roidismo previene el uso prolongado de este elemento poten- tos [61] y neuronas [62], no así en material de SCA1 o SCA2 (enfermedades causadas por expansión de tripletes CAG en La administración del anticolinesterásico fisostigmina y de genes de 6p22.3 y 12q24.13), en que OPCA puede constituir el un placebo en esquema doble ciego no mejoró la ataxia en un sustrato patológico [59]. La constancia de lesiones asociadas grupo de seis pacientes con ACC [13] ni en otro de nueve [46], (locus coeruleus, núcleo rojo, sustancia negra y núcleos denta- concluyendo ambos trabajos que ese fármaco no podía conside- dos, del hipogloso, motor dorsal, ambiguo, etc.) a las ya señala- rarse eficaz en el tratamiento de la ataxia cerebelosa. das, difumina los límites nosológicos de esta entidad [63]. El aminoácido D-cicloserina, agonista parcial de los recep- Los estudios neuroquímicos en la OPCA han revelado una tores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA), se compa- marcada reducción del contenido de GABA en los núcleos den- ró con placebo en un grupo de dos pacientes con ACC, dos con tados [9,64,65] y en la corteza del cerebelo [64].
ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6) –forma de ACC domi- El contenido de glutamato en el cerebelo fluctuó entre una nante causada por expansión de CACNA1A en 19p13, que codi- importante reducción y la normalidad según los casos [9,64], discordancia comprensible por la extensa distribución de esa atrofia multisistémica y uno con degeneración espinocerebelo- molécula. En cerebros de OPCA, Kanazawa et al establecieron sa, hallando una ligera mejoría en las puntuaciones de algunos apartados de la ICARS y proponiendo que la activación de los – El contenido de glutamato en el vermis anterior y la densi- receptores NMDA podría mejorar los síntomas en las ataxias – La concentración de glutamato en el vermis posterior y los Por último, en tres pacientes con SCA6, la toma de acetazo- hemisferios cerebelosos, con la densidad celular de la oliva lamida no modificó la ataxia [48]. Sin embargo, en un estudio abierto con nueve pacientes con SCA6 que recibieron 500 mg/ – El contenido de GABA en los núcleos dentados y la densi- día de acetazolamida, se demostró una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación de la ICARS y en los resultadosde análisis posturográficos [49]. En un estudio mediante autorradiografía de receptores, Albin y Existen formas de ACC de causa no degenerativa. Así, el Gilman hallaron una reducción estadísticamente significativa consumo crónico de etanol puede lesionar cualquier capa del en las densidades de receptores gabérgicos, benzodiazepínicos córtex cerebeloso, en especial la de células de Purkinje, ocasio- (BZD) y glutamatérgicos en córtex cerebeloso de OPCA, com- nando pérdida de neuronas con receptores GABA y atrofia del patible con pérdida de células granulosas y de Purkinje [66].
vermis. El tratamiento propuesto ha sido la abstinencia de alco- Otro estudio mostró menor ligamiento de flumacenilo, verifica- do mediante PET, en el tronco cerebral y cerebelo en cerebros La degeneración cerebelosa paraneoplásica es una conse- de OPCA, corroborando la merma de GABA en esta enferme- cuencia remota del cáncer caracterizada histológicamente por pérdida de células de Purkinje y presencia de infiltrados infla- En un caso esporádico de OPCA se encontraron anticuerpos matorios perivasculares y leptomeníngeos [51]. Se invoca una IgM contra la subunidad GluR2 de los receptores glutamatérgi- causa autoinmune por la presencia de anticuerpos dirigidos con- cos. Se comprobó fijación de estos anticuerpos a células de Pur- tra epítopes comunes al tumor y a las células de Purkinje (Yo, kinje, pie de la protuberancia y oliva inferior mediante inmuno- Tr) [52,53], proteínas neuronales como Hu y Ri (nucleares) [53], histoquímica, así como capacidad para despolarizar neuronas in Tr (dendríticas) (54), CCDV de tipo P/Q [55,56] y receptores vitro, apuntando a excitotoxicidad mediada a través de recepto- metabotrópicos de glutamato de tipo mGluR1 [57]. Estos últi- res de glutamato, de causa autoinmune [68].
mos son capaces de alterar la respuesta tanto aguda como plás- A pesar de haber considerado la reducción de la actividad tica de las células de Purkinje y provocar disfunción cerebelosa leucocitaria del enzima glutamato-deshidrogenasa, marcador bio- [57]. El tratamiento sería antineoplásico, o inmunoterapia en su químico de OPCA [69], posteriormente se demostró la falta de especificidad de dicha alteración enzimática [70,71].
Se comprobó mediante PET un descenso en los niveles de tigmina llevaron a Harding [87] y Manyam [13] a considerar los dopamina y HVA en el putamen, el caudado y el núcleo accum- fármacos colinérgicos inadecuados para el tratamiento de las bens, en casos de OPCA familiar [72], así como disminución de ataxias cerebelosas, al no haberse confirmado en éstas un déficit dopamina en el estriado, en OPCA esporádica [73]. Además, la en la neurotransmisión colinérgica [43]. A pesar de ello, un aná- densidad de receptores dopaminérgicos D en el putamen y el lisis comparativo de diseño doble ciego del colinomimético caudado resultó normal en un cerebro de OPCA, demostrando L-acetilcarnitina con placebo, mostró una mejoría ligera en los la posibilidad de parkinsonismo presináptico en el curso de esta parámetros de coordinación de la Ataxia Rating Scale (ARS) [88] en un grupo de 14 pacientes con OPCA esporádica y here- La actividad del enzima acetilcolinesterasa y la densidad de ditaria, y en otro grupo de 11 con AF [89].
receptores muscarínicos se encontraron reducidas en la corteza Basados en la hipótesis de que la estimulación del metabo- del cerebelo en una estirpe de OPCA, proponiéndose la dener- lismo intracelular de glutamato podría favorecer su neurotrans- vación colinérgica como cambio neuroquímico capital en esta misión en el cerebelo e impedir el daño excitotóxico, Mori et al enfermedad [75,76]. Sin embargo, la actividad del enzima coli- dieron aminoácidos ramificados a un grupo de 16 pacientes na-acetiltransferasa, de localización más específica en las fibras (cinco con OPCA esporádica y 11 con SCA6 y SCA7), en un musgosas [1,3], resultó mayor en casos de OPCA familiar que estudio comparativo, doble ciego, entre dosis de 1,5, 3 o 6 g de en controles [75], rebatiendo la propuesta anterior.
aminoácidos y placebo [90]. Partiendo de una puntuación me- En el LCR, además de la disminución de los niveles de GABA dia basal de 42,44 ± 16,60 en la ICARS, se obtuvieron reduc- [9-11], se han encontrado bajos los de glutamato en OPCA espo- ciones de puntuación de 2,92 ± 3,35 con la dosis de 1,5 g, y de rádica [11], y los de HVA [77-79], tiamina y MHPG en OPCA 4,31 ± 4,57 con la de 3 g, estadísticamente significativas, si bien hereditaria, aunque no los de triptófano ni 5-HIAA [78].
cuantitativamente modestas y sin diferenciar el efecto según las De lo expuesto se concluye una deficiencia de los neuro- transmisores GABA, glutamato, dopamina y posiblemente nor- Se ha mencionado con anterioridad el efecto favorable de la adrenalina, mas no de serotonina o acetilcolina, en el sistema administración de TRH a un grupo de pacientes con varios tipos de ataxias, entre ellas 12 con OPCA [45]. Un cerebro de ataxia-telangiectasia (AT) con atrofia del ce- En cuatro de cinco miembros de una estirpe de SCA2, se rebelo, oliva inferior y núcleos dentados exhibió menor conteni- observó mejoría de la ataxia y el temblor intencional con la to- do de GABA y glutamato en el córtex cerebeloso, y de GABA ma de dosis únicas de 10 mg de zolpidem. En uno de los pacien- en los núcleos dentados, que controles sanos [80]. Estos hallaz- tes se verificó normalización de la captación previamente dis- gos neuroquímicos fueron similares a los de algunas estirpes de minuida de exametazima-Tc99 en el cerebelo mediante tomo- OPCA [64] y sugieren que las alteraciones neuroquímicas de las grafía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), atri- ataxias pueden ser independientes de la enfermedad subyacente. buyendo este efecto del fármaco a inversión de un fenómeno de La complejidad neuroquímica de la OPCA dificulta necesa- riamente la terapéutica farmacológica. Se han realizado múlti- Se ha comunicado mejoría sintomática de la ataxia en una ples ensayos clínicos, que se exponen a continuación.
paciente con OPCA esporádica, y de la disartria y la oscilopsia En un estudio comparativo con esquema doble ciego entre en otra, con gabapentina [92]. Duhigg describió una inesperada hidrocloruro de amantadina y placebo en 30 pacientes con OP- regresión de la ataxia en un varón con OPCA al recibir 30 mg/ CA sin acinesia, se encontró una mejoría estadísticamente signi- ficativa en los tiempos de reacción simple y de movimiento ante Finalmente, la betametasona en aerosol aportó mejoría de la estímulos visuales y auditivos. Estos resultados se atribuyeron ataxia a un paciente con AT infantil [94], y la combinación de bien a un efecto dopaminérgico del fármaco, bien a un bloqueo pregabalina con tiagabina, a otro con AT del adulto [95].
de receptores NMDA similar al ejercido por la memantina [81].
En un grupo de cuatro pacientes con OPCA familiar, uno Atrofias espinocerebelosas
con OPCA esporádica y nueve con AF, se realizó un estudio Entre las degeneraciones espinocerebelosas destaca la AF por comparativo, doble ciego, de vigabatrina (inhibidor irreversible su frecuencia y gravedad. De herencia autosómica recesiva y del enzima GABA-transaminasa) con placebo, sin encontrar be- comienzo temprano, asocia escoliosis, pie cavo y miocardiopa- tía a ataxia, disartria, arreflexia osteotendinosa, pérdida de sen- En un estudio ya comentado, tampoco se observó mejoría sibilidad propioceptiva y respuestas plantares extensoras [96].
administrando L-5-hidroxitriptófano a un grupo compuesto por Las lesiones se centran en la médula espinal, donde se ve atrofia siete pacientes con OPCA, 13 con ACC y 19 con AF [34]. Idén- macroscópica, pérdida de fibras en los cordones posteriores, tico resultado obtuvieron Currier et al con el mismo fármaco en haces espinocerebelosos dorsales y ventrales, y haces corticoes- un pequeño grupo que incluía tres pacientes con OPCA [83]. Se pinales directos y cruzados, así como pérdida neuronal en los ha expuesto ya el trabajo de Lou et al, utilizando buspirona en núcleos dorsal de Clarke, gracilis, cuneatus y en los ganglios un grupo que incluyó seis casos de OPCA y 14 de ACC [40].
raquídeos. Las raíces dorsales presentan aspecto atrófico, y los En otro estudio revisado anteriormente, no se obtuvo bene- nervios sensitivos, depleción de fibras mielínicas. La corteza ficio con fisostigmina en 10 pacientes con OPCA y nueve con del cerebelo está conservada, hallando despoblación neuronal y ACC [46], a pesar del efecto favorable de este fármaco en un pérdida de hierro en los núcleos dentados, y atrofia del pedún- grupo heterogéneo que incluyó tres casos de OPCA [84].
culo cerebeloso superior [8,87,97]. En el corazón se producen La administración del precursor colinérgico lecitina a 11 pa- cambios hipertróficos con aumento del tejido conectivo y pérdi- cientes con OPCA indujo un empeoramiento clínico coinciden- te con la elevación de los niveles plasmáticos de colina [85].
La alteración genética en la AF es una expansión excesiva Los resultados obtenidos con cloruro de colina [86] y con fisos- del triplete GAA en el gen FRDA de 9q13, que altera la trans- cripción de la proteína mitocondrial frataxina. Su carencia in- los haces espinocerebelosos y el núcleo dorsal de Clarke [97].
terfiere la síntesis de complejos Fe-sulfuro y el transporte de Puede haber lesiones asociadas en las astas anteriores, núcleos hierro, ocasiona acúmulo de hierro reactivo en la mitocondria, oculomotores, núcleo subtalámico, sustancia negra, fascículo interrumpe la fosforilación oxidativa y permite la formación de longitudinal medial y nervios periféricos [112]. Entre las mani- festaciones de MJD, la ataxia se relaciona con lesiones en los Los estudios neuroquímicos han puesto de manifiesto con- núcleos dentados o pontinos, las alteraciones oculomotoras con centraciones bajas de glutamato y glicina en la sustancia gris de las del tronco cerebral, y el síndrome rigidoacinético con las de la médula lumbar [99] y de glutamato en los cordones posterio- la sustancia negra. La frecuente espasticidad no se explica con res en la AF [100], reflejando la pérdida de fibras corticoespina- les y sensitivas glutamatérgicas. Asimismo se halló disminución Las alteraciones neuroquímicas en la MJD consistieron en de las concentraciones de glutamato y GABA en el vermis y los la reducción de la concentración de HVA en el LCR, incluso sin parkinsonismo aparente [77,113]. Las concentraciones de 5-HIAA Los niveles de HVA y 5-HIIA resultaron disminuidos en el y MHPG en el LCR se hallaron disminuidas en un caso de MJD LCR de pacientes con AF [78], no así los de GABA y los de homocarnosina [102], ni la densidad de receptores BZD en el Se exponen a continuación los intentos de terapéutica far- En lo referente a la terapéutica farmacológica en la AF, los Sakai et al, ante el hallazgo de que el trimetoprim aumenta- ensayos han resultado parcialmente favorables. Como se ha se- ba la concentración de tetrahidrobiopterina (THB) en el LCR de ñalado, las pruebas terapéuticas con L-hidroxitriptófano [34, pacientes con MJD, administraron 1 mg/kg de THB a cinco pa- 83], fisostigmina [46], TRH [45] y vigabatrina [82], en que se cientes durante 10 días, y placebo a otros 10, hallando una me- agruparon varias clases de ataxia, no permitieron individualizar joría estadísticamente significativa en los tiempos empleados el efecto de estos fármacos sobre la AF. para realizar pruebas motoras cronometradas, aunque no en la Botez et al no distinguieron mejoría con hidrocloruro de capacidad de deglución ni la hiperreflexia rotuliana [114]. amantadina en un grupo de 27 pacientes con AF [81], al igual En un estudio comparativo cruzado, doble ciego, de trime- que Filla et al en un estudio doble ciego, cruzado, en 12 pacien- toprim y sulfametoxazol (TS) con placebo, en 20 casos de tes [104]. Tampoco se obtuvo mejoría en un estudio abierto con SCA3, se utilizaron: una escala clínica de ataxia y otros sínto- vigabatrina en nueve pacientes con AF [105]. mas no cerebelosos, análisis posturográfico, el test motor de El efecto favorable del agente idebenona sobre la miocar- Schoppe y pruebas de sensibilidad visual acromática y discri- diopatía de la AF en un estudio abierto [106] se logró confirmar minación de color. La administración de TS durante seis meses en otro aleatorizado, controlado con placebo de 29 pacientes, en no mejoró los resultados de las pruebas enumeradas. Tampoco que se evidenció una disminución significativa del grosor del arrojó diferencias el análisis por subgrupos según edad, sexo, septo interventricular y de la pared posterior del ventrículo iz- duración de la enfermedad, fenotipo, edad de comienzo o nú- quierdo mediante ecocardiografía [107], y en un tercero pros- mero de tripletes CAG [115]. Estas contundentes conclusiones pectivo que, en seis de ocho pacientes con AF, demostró una contrastan con otras más favorables, obtenidas en un trabajo reducción significativa de la hipertrofia cardíaca [108]. En nin- que incluyó ocho pacientes con MJD [116] y en tres con casos guno de estos dos trabajos se advirtió mejoría de la ataxia.
únicos, tratados con TS [117-119], que podrían justificarse por Los efectos obtenidos con L-hidroxitriptófano en un estudio la ausencia de diagnóstico molecular u otras diferencias de me- doble ciego, controlado con placebo, en 19 pacientes con AF [109], y con amantadina en otro de tipo abierto con 16 [110], En un estudio abierto se administró el antidepresivo fluoxe- resultaron muy levemente favorables. Se ha comentado con an- tina en dosis de 20 mg/día durante seis semanas a 13 pacientes terioridad el resultado ligeramente favorable del agente L-acil- con MJD. A pesar de una mejoría estadísticamente significativa carnitina en 11 pacientes con AF [89].
en la escala de depresión Montgomery-Asberg, la función mo- El déficit aislado de vitamina E, debido a una mutación en tora medida con las escalas EDSS y UPDRS no cambió, con- el gen codificador de la proteína transferidora de α-tocoferol en cluyendo que la estimulación serotoninérgica no resultaba efi- 8q13, puede cursar con un fenotipo idéntico a la AF. El cuadro caz en el tratamiento de la MJD [120].
neurológico puede estabilizarse o revertir al recibir esa vitami- En otro estudio abierto con 10 a 30 mg/día de tandospirona, na, por lo que resulta obligado excluir su déficit en casos que siete entre 10 pacientes con MJD mejoraron ligeramente la pun- tuación en la ARS, además de mitigar síntomas atribuidos aactivación del receptor 5-HT como insomnio, anorexia, depre- Degeneraciones del núcleo dentado
sión y frío en las extremidades inferiores, señalando que en el y vías eferentes del cerebelo
curso de la MJD se manifiestan síntomas derivados de la activa- En este apartado se hará referencia a la enfermedad de Ma- ción de ese receptor y que sería necesario un estudio más am- chado-Joseph (MJD) y a la atrofia dentadorrubropalidoluysiana plio que demostrase la eficacia de la tandospirona en esta situa- La MJD, designada SCA3, está causada por una expansión El antiarrítmico mexiletina alivió los calambres musculares en inestable del triplete CAG en el gen de la ataxina 3, en 14q32.1, el curso de la MJD, sin proporcionar mejoría en la ataxia [122].
de transmisión dominante [112]. Las lesiones se concretan en Liu et al administraron 50 mg/día de lamotrigina a seis pa- los núcleos dentados y en el pedúnculo cerebeloso superior, res- cientes con MJD y observaron mejoría en la estática sobre un petando la corteza del cerebelo, el estriado, la oliva inferior y la solo pie y en la marcha en tándem, sugiriendo que esta respues- vía piramidal; los núcleos pontinos se afectan de forma varia- ta podría deberse a cambios inducidos por el fármaco en la ex- ble. En la médula espinal degeneran los cordones posteriores, La DRPLA es una enfermedad dominante causada por ex- currir nistagmo interictal, ataxia permanente y atrofia del vermis pansión del triplete CAG en el gen de la atrofina, en 12p13.31, cerebeloso. El diagnóstico es difícil y la EA2 puede confundirse que codifica secuencias de poliglutamina de longitud anormal y con episodios de ansiedad o vértigo paroxístico. Las crisis de posible acción tóxica (como en otras enfermedades causadas ataxia responden a la profilaxis con acetazolamida [129,132]. por expansión de CAG) [124]. Se produce una pérdida neuronal La ataxia episódica tipo 3 (EA3) tiene una edad de comien- muy importante en los núcleos dentados y en el núcleo rojo; con zo que varía entre 1 y más de 40 años; cursa con ataxia, vértigo, menor intensidad degeneran el núcleo subtalámico y la parte acúfenos, frecuentemente cefalea, diplopía o borrosidad visual, externa del globo pálido, y se respeta la corteza cerebelosa. Se y mioquimia interictal, distinguiendo esta entidad de EA1 la han descrito lesiones medulares idénticas a las de la AF acom- presencia de vértigo y acúfenos, y de EA2, la ausencia de nis- pañando a las de la DRPLA [125] y se ha observado desmielini- tagmo interictal y la breve duración de los accesos, que dismi- zación en el pedúnculo cerebeloso superior y en los tractos efe- nuyen con acetazolamida [134]. El gen responsable de EA3 se rentes del globo pálido; dichas lesiones pueden ser asimétricas [126]. Se han encontrado inclusiones nucleares de poliglutami- La ataxia episódica tipo 4 (EA4), o ataxia vestibulocerebe- na en neuronas y oligodendrocitos de la DRPLA [127].
losa periódica, fue descrita por Farmer y Mustian en 1963 y El cuadro clínico es heterogéneo. Se considera que la ataxia asocia episodios de vértigo, diplopía y ataxia ligera o moderada, cerebelosa y la demencia son signos cardinales en la DRPLA, de duración variable desde algunos minutos a varias semanas, y que se acompañan de epilepsia mioclónica progresiva en los comienzo a los 23 años de media [136]. Se han hallado defectos casos de comienzo anterior a los 20 años, o de coreoatetosis y en el seguimiento ocular y en la supresión del reflejo vestibulo- trastornos psiquiátricos en los posteriores a esa edad. Se ha ocular, además de nistagmo evocado por la mirada en estos pa- determinado una correlación inversa entre el número de triple- cientes [137]; parte de ellos desarrolla ataxia progresiva [136].
tes y la edad de inicio de la enfermedad. El diagnóstico diferen- La EA4 responde a la profilaxis con dimenhidrinato [136] y es cial incluye a la enfermedad de Huntington, por la posibilidad genéticamente distinta de la SCA1, SCA2, SCA3, SCA4, SCA5, Las alteraciones neuroquímicas de la DRPLA residen en Se conoce como ataxia episódica tipo 5 (EA5) a la causada una disminución de GABA y sustancia P en el globo pálido y la por una mutación puntual en CACNB4 (2q22-q23), que origina sustancia negra, y de colina-acetiltransferasa en el núcleo cau- el cambio de un aminoácido (C104F) en la subunidad β de los dado y en el putamen a pesar de conservar las neuronas peque- CCDV. Se describió en una estirpe francocanadiense y el cua- ñas estriatales, proponiéndose una hipofunción bioquímica de dro clínico asemejó a EA2 en síntomas (ataxia y vértigo), dura- éstas como causa de las anomalías citadas [128]. En el LCR, la ción, nistagmo interictal y respuesta a acetazolamida, siendo la concentración de GABA se encontró muy reducida en cinco ca- principal diferencia la mayor edad de comienzo [139].
sos de DRPLA, mientras que las de HVA y 5-HIAA resultaron La ataxia episódica tipo 6 se describió en un niño de 10 años que presentó episodios transitorios de ataxia y disartria, además No se dispone de ensayos clínicos dedicados al tratamiento de epilepsia, migraña y hemiplejía alternante. Se identificó una mutación heterocigota en SLC1A3 (5p13), gen que codifica eltransportador de aminoácidos excitadores (EAAT, GLAST) 1, Ataxias episódicas
sugiriendo recaptación anómala de glutamato como causa del Se transmiten con herencia autosómica dominante y son emi- La ataxia episódica tipo 1 (EA1), o ataxia episódica con mioquimias, comienza en la infancia o adolescencia temprana y CONCLUSIONES
asocia mioquimias intercríticas en cara y extremidades (eviden- Del material revisado se extraen diversas consecuencias en los tes mediante electromiografía), con breves accesos de inestabi- campos de la neuroquímica y la terapéutica farmacológica de lidad, temblor y disartria. Los accesos se provocan por movi- las ataxias, que se exponen a continuación.
miento o sobresalto, pueden ser pluricotidianos y se previenen La alteración neuroquímica básica en la ACC idiopática con acetazolamida o difenilhidantoína. La EA1 está causada por consiste en un descenso en el contenido tisular de GABA. En la mutaciones en el gen KCNA1, en 12p13, que codifica el canal OPCA se añaden a lo anterior deficiencias de glutamato y dopa- de potasio dependiente de voltaje KCNA1, muy abundante en el mina, y probablemente de noradrenalina; el neurotransmisor cerebelo y los nervios periféricos [129,130]. Se ha comprobado deficitario en la AF es esencialmente el glutamato. No se ha de- que los canales mutados aumentan la excitabilidad celular al mostrado de forma concluyente el déficit de serotonina en las impedir la repolarización fisiológica [131]. ataxias degenerativas. La complejidad neuroquímica de estas en- La ataxia episódica tipo 2 (EA2) está causada bien por dele- fermedades es probablemente causa de la falta de tratamientos ción de un par de bases en CACNA1A con desplazamiento del marco de lectura y formación de un codón finalizador prematu- Se ha comprobado en algunos estudios que fármacos como ro, o bien por una mutación en lugar de splicing, que dan lugar la gabapentina, la pregabalina y la tiagabina son eficaces en el truncada [132]. La caracterización electro- tratamiento de ataxias que conllevan un déficit predominante de GABA en el cerebelo. Presumiblemente, cuanto más selectivo ductancia reducida, causante de menor ingreso de calcio y daño sea el déficit, más eficaz sea la sustitución gabérgica. neuronal por falta de este elemento [133].
Agentes capaces de restaurar la acción fisiológica del gluta- La EA2 comienza en la infancia y cursa con ataques de ata- mato, asociados a moléculas neuroprotectoras para prevenir xia, vértigo y náuseas que duran horas o días y se precipitan por fenómenos de excitotoxicidad, podrían resultar útiles en enfer- tensión emocional, fatiga o ingesta de café o etanol; pueden con- medades como la OPCA o la AF. Por el contrario, el péptido TRH ve condicionada su utilidad por el riesgo de hipertiroidis- Las investigaciones encaminadas a identificar fármacos efi- mo. La falta de eficacia de la fisostigmina y del cloruro de coli- caces para el tratamiento de las ataxias cerebelosas deberían na ha descartado su uso en el tratamiento de la ACC y la OPCA.
fundamentarse en datos moleculares o, en su defecto, en otros, El uso de fármacos serotoninérgicos resulta controvertido al con- como los de tipo neuroquímico [141,142]. Sería conveniente el tar con una base neuroquímica insuficiente. estudio de modelos animales o experimentales de enfermedad, Finalmente, vista la gravedad de muchas de las ataxias enu- el uso de métodos precisos de medición de ataxia (escalas semi- meradas, deberían descartarse causas tratables como el déficit cuantitativas de tipo clínico, análisis cuantitativo de movimien- de vitamina E ante fenotipos semejantes a la AF, o realizar prue- to) y el reclutamiento de poblaciones homogéneas de estudio bas terapéuticas con acetazolamida ante cuadros clínicos de [22]. De esta forma podría ampliarse el exiguo panorama tera- diagnóstico incierto a fin de reconocer ataxias con respuesta a péutico actual hasta el hallazgo de remedios etiológicos para es- 1. Ottersen OP, Walberg F. Neurotransmitters in the cerebellum. In Man- autoantibody to GAD65 in sera of patients with juvenile neuronal to MU, Pandolfo M, eds. The cerebellum and its disorders. Cambridge: ceroid lipofuscinosis. Neurology 2002; 59: 1816-7.
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undertaken in the last twenty-five years. Development. The cerebellar ataxias have been classified according to the compromised
structures in cortical cerebellar atrophies, olivopontocerebellar atrophies, spinocerebellar atrophies, and degenerations of
the dentate nucleus and efferent tracts of the cerebellum. Episodic ataxias have been included, as they are eminently treatable.
No nosological, nor genetic classification has been followed in this article. In each section, the (frequently fragmentary)
neurochemical data is presented first, followed by the most relevant attempts at pharmacological therapy undertaken in the
last twenty-five years. As can be observed from the reviewed data, neurochemical principles have rarely been applied in
the majority of the analysed clinical trials. An outline of the physiological neurotransmission of the cerebellum is given at the
beginning of this article. Conclusion. A systematic search for treatable ataxias is emphasized, as a response to the severity of
the degenerative conditions. The use of GABAergic drugs is proposed in ataxias associated with a deficiency of GABA in the
brain, and that of glutamatergic agents, for ataxias associated with glutamate deficiency. The use of serotoninergic and
cholinergic drugs is ruled out due to insufficient neurochemical evidence. It is proposed that research on remedies for the
cerebellar ataxias should be based on either molecular data, or on neurochemical data, in its defect. To this end, the study of
animal or experimental models of ataxia, the use of objective methods for the measurement of ataxia, and the recruitment
of homogenous study populations, are all recommended. [REV NEUROL 2007; 45: 31-41]
Key words. Ataxia-telangiectasia. Cortical cerebellar atrophy. Dentatorubro-pallidoluysian atrophy. Episodic ataxia. Friedreich’s
ataxia. Machado-Joseph disease. Neurochemistry. Olivopontocerebellar atrophy. Pharmacological therapy. Spinocerebellar
ataxia.

Source: http://www.fedaes.es/bol/bol60/gy010031.pdf