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INFORME TÉCNICO
MIASTENIA GRAVIS
Diciembre de 2008
Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos MIASTENIA GRAVIS
La miastenia gravis, miastenia grave (código G70.0 de la CIE-10)1 o enfermedad de Goldflam, es una enfermedad autoinmune adquirida, que se caracteriza por la exis-tencia de debilidad extrema, especialmente en los músculos faciales, perioculares y de la cintura. Fue descrita por primera vez por Thomas Willis en 1672. La causa primaria parece estar en la producción de anticuerpos frente a los recep- tores de acetilcolina existentes en la placa neuromuscular, impidiendo la actuación de este neurotransmisor sobre los receptores y, por tanto, la estimulación de los músculos estriados, donde se sitúa la placa neuromuscular o neuromotriz. La conse-cuencia es la inadecuada respuesta muscular al estímulo nervioso y la sensación de fatiga en los grupos musculares más afectados. Los anticuerpos anti-receptor colinérgico (AChR) son detectables en el 85% de los pacientes (“seropositivos”); en el resto, estos anticuerpos se unen a otras estructuras musculares (“seronegativos”). Un 10% de los pacientes con miastenia grave presen- tan una tumoración en el timo2 o timoma, aunque la prevalencia es mucho menor en sujetos “seronegativos” y niños. Cerca de 15% de los pacientes con miastenia grave generalizada no presentan an-ticuerpos detectables, aunque el suero de estos pacientes contiene otros factores inmunes y entre un 30% y un 50% presentan anticuerpos IgG contra la tirosina cinasa (MuSK)3 específica del músculo. Los anticuerpos anti-receptor colinérgico (AChR) son inmunoglobulinas G (IgG) de alta afinidad cuya síntesis requiere la participación de linfocito T facilitadores (CD4+) y sus citocinas (Conti-Fine, 2008). La señalización bioquímica de estas citocinas resul-ta crucial para el desarrollo, modulación y regulación a la baja de la respuesta in-mune, y por tanto influye decisivamente en la iniciación y evolución de la respuesta anti-AChR en la miastenia grave. Estas citocinas están implicadas en el crecimiento y diferenciación de los linfocitos T CD4+, así como en la producción de nuevas cito-cinas. 1 Clasificación internacional de enfermedades, 10ª edición, de la Organización Mundial de la Salud. 2 El timo es un órgano que forma parte del sistema linfático y está anatómicamente ubicado en el tórax, por de-trás del esternón. 3 MuSK, muscle-specific tyrosine kinase. Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos
Una enfermedad rara
La miastenia grave es considerada como una enfermedad rara4. Afecta aproxima-
damente a 5 de cada 100.000 habitantes, aunque en el norte de Europa la preva-
lencia puede ser hasta tres veces superior. Las formas de la enfermedad sin timoma
alcanzan dos máximos de incidencia, uno entre los 10 y los 30 años de edad y otro entre los 60 y los 70. Las formas asociadas a timoma tienen su mayor incidencia entre los 40 y los 50 años de edad. Por género, las mujeres son afectadas más frecuentemente que los hom-bres en edades inferiores a los 40 años, situación que se invierta por encima de és-tas. Aproximadamente, un 10% de los casos se manifiestan durante la infancia. La miastenia grave se asocia con alguna frecuencia a otras patologías de origen autoinmune, tales como la artritis reumatoide, hipertiroidismo (enfermedad de Gra-ve), hipotiroidismo, polimiositis, lupus sistémico eritematoso, síndrome de Sjogren, pénfigo o la anemia perniciosa (falciforme), entre otras. También existe una asocia-ción positiva con el antígeno5 HLA-B8. La miastenía gravis se asocia en el 70% de los casos a hiperplasia - desarrollo excesi-vo de los tejidos – del timo, la cual es debida a un timoma en el 10-15% de los casos y a enfermedades tiroideas – hiper o hipotiroidismo – en el 5% de los pacientes. Existe una forma neonatal de miastenia grave que afecta transitoriamente al recién nacido, observándose en el 10-15% de los recién nacidos de madres miasténicas. Esta alteración se manifiesta como debilidad para chupar (pecho o biberón) y llo-rar, y suele resolverse en menos de un mes mediante intubación y alimentación na- sogástrica, así como con el correspondiente tratamiento farmacológico con agen-tes anticolinesterasa, como se verá más adelante. Solo en caso muy excepcionales, los anticuerpos anti-receptor colinérgico pueden llegar a provocar una artrogriposis múltiple congénita, una grave patología que provoca múltiples deformidades. Algunos fármacos son capaces de producir, de forma muy rara, determinados sín-dromes miasténicos. Entre ellos, la penicilamina es reconocida como posible causa de una auténtica miastenia grave con anticuerpos anti-receptor colinérgico detec-tables. Normalmente, los pacientes afectados se recuperan tras esta reacción ad- versa tras la suspensión del tratamiento, aunque pueden requerirse varios meses pa-ra ello. Aunque no se trata de auténticos cuadros de miastenia grave, hay varios grupos de medicamentos susceptibles de interferir con la transmisión neuromuscular, provo-
cando la inhibición presináptica del potencial de acción nervioso debido al blo-
4 Se define oficialmente como una enfermedad rara aquella que tiene una baja frecuencia o aparece o raramente
en la población y, concretamente en Europa es de menos de 1 caso por cada 2.000 ciudadanos (EC Regulation
on Orphan Medicinal Products
).
5 El HLB-B8 es un antígeno de superficie de histocompatibilidad (HLA) que es codificado por el loci B del cro-
mosoma 6 humano. Se le ha relacionado, además de la miastenia grave, con la dermatitis herpetiforme y la en-
fermedad celíaca.
Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos queo del flujo de calcio a través de la membrana, a bloqueos del receptores coli- nérgico mediante agentes curarizantes o similares, o incluso inhibir el flujo iónico a través de la membrana muscular. Entre estos medicamentos potencialmente rela-cionados con cuadros masténicos iatrógenos se puede destacar a: Antibióticos, especialmente aminoglucósidos; aunque también se han obser-vado casos con tetraciclinas e incluso algunas fluoroquinolonas, como cipro-floxacino. El síndrome de Lambert-Eaton o síndrome miasténico es otra enfermedad rara auto-inmune cuyos síntomas son similares a los de la miastenia grave. La enfermedad se debe una anomalía de la liberación de acetilcolina en la sinapsis neuromuscular debida a un ataque autoinmune a los canales de calcio operados por voltaje del terminal presináptico, en particular de los canales P/Q. La inactivación del canal de calcio previene la migración de las vesículas sinápticas llenas de acetilcolina hacia la hendidura sináptica y, como consecuencia, la liberación del neurotransmisor. A diferencia de la miastenia grave, la debilidad muscular asociada al síndrome de Lambert-Eaton suele aparecer más comúnmente en los muslos y las rodillas y rara-mente afecta los músculos oculares. Cuando la enfermedad progresa, la debilidad se extiende pero la cara, los ojos y la garganta no son tan afectados como en el caso de la miastenia grave. También, a diferencia de la miastenia grave, la debili-dad mejora después de un breve ejercicio. El síndrome de Lambert-Eaton afecta algunas funciones involuntarios del organismo ocasionando hipotensión postural y impotencia en los hombres. En el 40% de los pacientes se detectan cuadros neoplá-sicos, siendo los más comunes los de células pequeñas de pulmón. Las manifesta-ciones clínicas del síndrome de Lambert-Eaton preceden el desarrollo del cáncer que es descubierto en virtualmente todos los pacientes al cabo de los 2-4 años.
La unión neuromuscular
La unión neuromuscular consiste básicamente en un complejo formado por un axón
neuronal – procedente de una neurona de origen motriz que utiliza acetilcolina co-
mo neurotransmisor – y una fibra muscular estriada. Este complejo adopta una for-ma ovalada de poco más de 30 micras (µ) de tamaño. La zona específicamente conectada con el axón neuronal es placa motora o neu- romotriz, una zona de la membrana celular de la fibra muscular estriada que forma una depresión con pliegues adaptándose a la terminación nerviosa, disponiéndose en pliegues, lo que aumenta notablemente su superficie. Entre axón y placa se sitúa la hendidura sináptica o espacio sináptico. La acetilcolina liberada por la terminación nerviosa en esta hendidura llega hasta la placa motora, donde interacciona con unos receptores colinérgicos específicos dando lugar a una modificación del potencial de acción de membrana hasta con- Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos seguir uno suficiente como para ser transmitido a toda la membrana muscular. Es decir, el impulso químico provocado por la liberación de acetilcolina por la termi-nación nerviosa y posterior activación del receptor colinérgico, se transforma en un impulso eléctrico. Sin embargo, la acetilcolina liberada a la hendidura sináptica ha de ser rápidamen-te eliminada de esta localización, para evitar una estimulación continua de la placa motora. Para ello se dispone de un enzima – la acetilcolinesteresa o, simplemente, colinesterasa – que actúa degradando la acetilcolina “sobrante”. En realidad, existen dos tipos de receptores colinérgicos en la placa motora, con diferente afinidad hacia la acetilcolina. Lo importante de este hecho es que, para que se produzca la activación muscular, ambos tipos de receptores deben ser acti-vados al mismo tiempo, para forma una estructura en forma de canal, que facilite el flujo iónico entre el exterior y el interior de la membrana de la célula muscular. Este flujo es, precisamente, el responsable de la modificación del potencial de acción. La apertura de dicho canal iónico responde al conocido fenómeno bioquímico de “todo o nada”; es decir, el potencial de acción solo se descandena cuando un número suficiente de receptores colinérgicos de la placa motora están ocupados
con acetilcolina.
Una enfermedad autoinmune
Anteriormente se indicó que la miastenia grave es una enfermedad autoinmune.
Este tipo de enfermedades son producidas por alteraciones en los elementos que
forman el sistema inmunitario, y sus lesiones son debidas, asimismo, a elementos del
sistema inmune. El mecanismo fisiopatológico esencial en ellas es la autoinmuniza-
ción, y los procesos efectores que acaban dando lugar a la enfermedad pueden
ser mediados por cada uno de los componentes del sistema inmunitario, esto es cé-lulas de inmunidad innata – fagocitos principalmente – y adaptativa – linfocitos T y B –, o por los elementos solubles o humorales del sistema – anticuerpos, factores del complemento y citocinas –. Hasta el presente no se ha podido demostrar que un único gen o factor ambiental o una única alteración del sistema inmunitario sean por sí mismos causa de alguna enfermedad autoinmune. En consecuencia, se piensa que la susceptibilidad a la autoinmunización procede de la concurrencia de múltiples factores, alguno de ellos genéticos. Si inicialmente se consideraban como relevantes para el desarrollo de enfermedad autoinmune solamente algunos genes del sistema principal de histocompatibilidad, la investigación sobre las bases genéticas de los procesos autoinmunes ha eviden-ciado la participación de genes no codificados por este sistema. Las funciones de estos genes afectan, entre otros aspectos fundamentales, al control de muerte celu-lar programada de los linfocitos. Han sido localizados, además, otros genes de lo que aún no se conocen sus funciones precisas. Algunos factores ambientales, como virus, bacterias y ciertos componentes de la dieta, se han sugerido como probables coadyuvantes al desarrollo de autoinmuni- Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos zación. Por último, el hecho de que una relativa mayoría de los pacientes afectados por una enfermedad autoinmune sean mujeres hace pensar en factores hormona-les como facilitadores o promotores de susceptibilidad a la autoinmunización. De esta forma, existiría una máxima susceptibilidad cuando los factores genéticos inter-accionan con factores ambientales. En la actualidad se acepta que una enfermedad autoinmune es la que se produce como resultado de un proceso activo de inmunización a elementos constituyentes del organismo, es decir, a lo propio, y cuyas lesiones son consecuencia de una res-puesta inmune frente a constituyentes propios. Sea como fuere, por el momento desconocemos los mecanismos patológicos por los que el organismo ataca – mediante anticuerpos neutralizantes – a los receptores colinérgicos de la placa neuromotriz en los pacientes con miastenia grave.
Aspectos clínicos de la enfermedad

La miastenia grave no es una enfermedad cuyos síntomas sean homogéneos en
todos los pacientes. De hecho, se distinguen hasta cuatro formas de presentación
Grupo I: Miastenia grave ocular, cuando los síntomas están restringidos a la musculatura de los ojos. Grupo II: Miastenia grave generalizada, subdividida en A – leve – o B – mode- Grupo III: Forma grave y de presentación aguda, con afectación la muscula-tura respiratoria. Grupo IV: Forma crónica, en la que pueden verse implicados los músculos de zona pélvica y de las extremidades inferiores. Una de las características de la miastenia grave es que la debilidad de los grupos musculares no es a menudo simétrica, especialmente en las extremidades donde un lado suele estar más débil que el otro. La enfermedad evoluciona por brotes, alter- nando periodos sintomáticos con periodos de mejoría y remisión espontánea de los síntomas. Las manifestaciones clínicas más comunes consisten en debilidad de los músculos oculares externos, siendo esta la afectación inicial más común, ya que está presen- te en el 65% o más de los pacientes en los que se manifiesta como primeros síntomas de la enfermedad, aunque acabarán estando afectados el 90% de los pacientes. Los síntomas más comunes son ptosis palpebral (párpados caídos) y diplopia (visión doble). Apenas un 15% de los pacientes crónicos mantienen exclusivamente sínto- mas oculares. También es característica la debilidad de las piernas, típicamente incrementada durante el ejercicio físico; de ahí que los pacientes se fatiguen rápidamente ante un mínimo paseo. Asimismo, los hombros pueden verse afectados hasta el punto de que el paciente tiene dificultades para levantar los brazos por encima de su cabeza o incluso peinarse. Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos La capacidad para flexionar los brazos es mayor que para realizar el ejercicio con- trario – la extensión – y el tono es normal y los reflejos se mantienen activos. En prime-ra instancia, las piernas no suelen estar afectadas pero en las formas crónicas no es infrecuente encontrar una pérdida de masa muscular. Otra manifestación clínica característica es la afectación bulbar, aunque menos común que la ocular, que determina la pérdida de expresión facial, impidiendo o dificultando en gran medida a los pacientes expresiones como la sonrisa o hacien-do que ésta aparezca como un gruñido. Tampoco pueden silbar y su capacidad de hablar está parcialmente afectada, arrastrando las palabras y dificultando su pronunciación correcta. Estos pacientes también muestran dificultades para masti-car y para salivar y la debilidad de los músculos del cuello puede dar lugar a que el paciente requiera sujetar su mandíbula. Finalmente, la afectación de la musculatura respiratoria – habitualmente en formas crónicas de la enfermedad – conduce a una respiración rápida y superficial, e in-cluso a cuadros de insuficiencia respiratoria. También puede afectar a la deglución. El agravamiento agudo de la debilidad de la musculatura respiratoria puede con- ducir a una crisis miasténica, que puede ser desencadenada por múltiples causas: cirugía, infecciones, crisis emocionales, traumatismos, embarazo o por un inade-cuado tratamiento farmacológico. Normalmente, esta crisis suele comenzar a mani-festarse por una intensificación de la dificultad para hablar, masticar, tragar, así como para respirar. Estas crisis requieren un tratamiento hospitalario especializado,
con especial énfasis en los que se refiere al soporte respiratorio, crítico en estos pa-
cientes.
Diagnóstico de la miastenia grave
El diagnóstico médico de la enfermedad se realiza tanto a través de una completa
anamnesis6, incluyendo signos y síntomas clínicos, como mediante pruebas bioquí-
micas específicas. El diagnóstico puede ser confirmado mediante la observación de
la respuesta a la administración de edrofonio (Anticude®), un fármaco anticolines-
terásico de acción corta. A esta prueba se la conoce como Test Tensilon7. No obs-tante, el test no es específico para la miastenia grave, ya que dan resultados simila-res el síndrome de Lambert-Eaton y la miastenia congénita. Por su parte, la realización de una electromiografía puede revelar que la estimula- ción nerviosa repetitiva a bajas frecuencias (3 Hz) da lugar a una anormal reduc-ción gradual del potencial muscular compuesto debido al bloqueo de la transmi-sión a las fibras musculares individuales. En cualquier caso, se detectan anticuerpos anti-receptor colinérgico en el 85% de los pacientes (“seropositivos”), un 75% en aquellos solo con síntomas oculares y más del 90% en los pacientes afectados por la enfermedad sistémica. A nivel individual – para la evolución de cada paciente – existe una buena correlación entre el título 6 Examen clínico de los antecedentes patológicos del enfermo. 7 Denominación comercial en del edrofonio en Estados Unidos. Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos de anticuerpos y la gravedad de la enfermedad, pero no puede decirse esto mismo a nivel interindividual, donde existe una marcada heterogeneidad. Los pacientes que den resultados negativos al test de anticuerpos anti-receptor co-linérgico pero que presenten una sintomatología sugerente de la enfermedad se les suele practicar un test para anticuerpos frente a otros elementos determinantes de la función de la placa motora. En los cuadros en los que existe timoma, se suele requerir la utilización de TAC (to-mografía axial computadorizada) y/o RMN (resonancia magnética nuclear). Tam- bién en estos pacientes se suelen detectar anticuerpos anti-músculo estriado; estos anticuerpos son detectables en más del 90% de los pacientes con miastenia grave y timoma, así como en el 30% de aquellos que no tienen timoma, pero sí miastenia. La ausencia de uno u otro tipo de anticuerpos sugiere que el paciente no tiene un ti- moma.
Tratamiento
El objetivo terapéutico de los fármacos anticolinesterásicos – inhibidores de la ace-
tilcolinesterasa – es incrementar la concentración y la duración de la presencia de la acetilcolina en la hendidura sináptica, con el fin de potenciar su efecto sobre los receptores colinérgicos de la placa motora que se mantengan funcionales. Por su parte, el empleo de agentes inmunosupresores – corticosteroides y/o inmunomodu-ladores específicos – está destinado a reducir la respuesta autoinmune, impidiendo o limitando la producción de nuevos anticuerpos anti-receptor colinérgico de la placa motora. Adicionalmente, se aplican otras terapias complementarias según las condiciones específicas de cada paciente. La administración de anticolinesterásicos, que en asociación con corticoides, resul-tan útiles en todas las formas de la enfermedad, dando lugar a una clara mejoría clínica a las pocas semanas en prácticamente todos los pacientes. Por el contrario, no hay datos contrastados (Benatar, 2008) sobre el impacto de cualquier forma de tratamiento sobre el riesgo de progresión de una miastenia ocular hasta la forma grave generalizada, aunque algunos estudios parecen sugerir que los corticosteroi- des y la azatioprina podrían ser beneficiosos para reducir el riesgo de progresión. Anticolinesterásicos El empleo de los agentes anticolinesterásicos da lugar a una mejoría de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Producen un marcado beneficio en aquellos con
síntomas leves, corrigiendo completamente la debilidad muscular en estos casos o
amortiguando la de los casos moderadamente intensos. En España los fármacos
disponibles son neostigmina (Neostigmina Braum®, Prostigmine®) edrofonio (Anticu-
de®), utilizados principalmente en el diagnóstico de la enferemedad, y piridostigmi-
na
(Mestinon®), la forma principal de tratamiento anticolinesterásico crónico, admi-
nistrada por vía oral.
Todos ellos actúan inhibiendo la hidrólisis de la acetilcolina al competir con ésta
frente al ataque de la acetilcolinesterasa, enzima encargada del metabolismo e inactivación de la acetilcolina. De esta manera se consigue un incremento en la persistencia de la acetilcolina endógena que ejercerá sus efectos activadores sobre Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos los receptores nicotínicos y muscarínicos con sus acciones típicas (bradicardia, va- sodilatación, aumento del peristaltismo, broncoconstricción, miosis, etc). Las remisiones espontáneas de la enfermedad en pacientes únicamente tratados con fármacos anticolinesterásicos no son frecuentes – en torno al 20% – y, por ello, es muy común el empleo de terapias combinadas. A pesar de que el espectro de efectos adversos de este tipo de medicamentos no es pequeño, el principal problema derivado de su uso es la dificultad de encontrar el punto de equilibrio adecuado entre el bloqueo miasténico – por falta de estímulo colinérgico – y el bloqueo colinérgico, resultante de una actividad excesiva sobre la placa motora debido al empleo de dosis excesivas de fármacos anticolinesterá-sicos. En este último caso, la administración continuada de este tipo de fármacos podría llegar a provocar una parálisis respiratoria, en lo que se conoce como una crisis colinérgica, que podría requerir la utilización de ventilación asistida y agentes anticolinérgicos, como la atropia, o incluso plasmaféresis. Afortunadamente, los síntomas característicos de las crisis colinérgicas pueden ser fácilmente detectados por el propio paciente, permitiéndole la adopción de medi- das correctivas y el ingreso hospitalario por propia decisión. Los síntomas más carac-terísticos son temblores y contracturas musculares repetidas, sudoración y salivación profusas, y miosis (contracción de las pupilas). Por el contrario, si la dosificación de agentes anticolinesterásicos es inferior a la ne-cesaria, o si la propia enfermedad sufre un proceso de agravamiento, se puede lle-gar a producir una crisis miasténica, en la cual también el paciente es incapaz de mantener el flujo respiratorio por medios propios y requiere ventilación asistida. Estas crisis pueden aparecer también tras la realización de ejercicio físico intenso o duran- te el curso de procesos infecciosos agudos, sin olvidar asimismo la posible co-participación de fármacos contraindicados en miastenia. Se suele recurrir a la plas-maféresis, retirándose el tratamiento anticolinesterásico que estuviese recibiendo el paciente, que solo será reintroducido una vez que la crisis miasténica haya sido su- perada. Inmunosupresores El empleo de agentes inmunosupresores, como corticosteroides y/o agentes cito- tóxicos da lugar a excelentes resultados induciendo remisiones de la enfermedad y puede ser necesario en aquellos casos donde sea precisa la cirugía en pacientes con formas graves de miastenia. Los corticosteroides son eficaces tanto en las formas oculares como en las generali-zadas de la enfermedad. Se suele comenzar con dosis pequeñas, incrementándolas lentamente para evitar la aparición de síntomas de toxicidad y, especialmente, el riesgo de exacerbación de la debilidad inducida por los propios corticosteroides8. En este sentido, es común emplear una estrategia posológica de una administra- 8 Este efecto no parece ocurrir en los pacientes con syndrome de Lambert-Eaton, siendo este criterio de valor diagnóstico. Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos Los pacientes con formas generalizadas o sistémicas de miastenia grave normal-mente requieren ser hospitalizados para iniciar la terapia inmunosupresora, debido a que es previsible un deterioro temporal pero marcado – en especial en cuanto a deterioro de la condición respiratoria – al iniciarse el tratamiento inmunosupresor. Se suele iniciar con una dosis de 5 mg de prednisolona – o dosis equipotente de otro glucocorticosteroide –, incrementándose la pauta posológica a un ritmo de 5-10 mg por semana hasta un control completo de los síntomas o hasta alcanzar una dosis máxima de 1,5 mg/kg o 100 mg en días alternos. Una vez que la miastenia está con-trolada, se suele proceder a reducir gradualmente la dosis, en torno a 5 mg/mes de prednisolona o dosis equipotente de otro corticosteroide. A pesar de sus efectos secundarios, los corticosteroides se pueden emplear en la mayoría de enfermos, aunque no hay que olvidar que en pacientes hipertensos, diabéticos, con cataratas o con problemas psiquiátricos, pueden empeorar la en-fermedad de base. Aunque se acepta ampliamente el empleo de corticosteroide como un tratamiento inmunosupresor adecuado en la miastenia grave, la eficacia del tratamiento se ha probado en muy pocas ocasiones en estudios controlados. En cualquier caso, los datos apuntan a que el tratamiento con corticosteroides ofrece un beneficio signifi-cativo a corto plazo en la miastenia grave, en comparación con placebo (Schnei-der-Gold, 2008). Las pruebas limitadas a partir de los ensayos controlados aleatorios no muestran diferencias en cuanto a la eficacia entre los corticosteroides y la aza-tioprina o la inmunoglobulina intravenosa. Cuando la dosis de corticosteroide resulte excesiva, puede ser aconsejable el em-pleo de otros agentes inmunosupresores que permitan reducir la dosis de corticoste- roide. En este sentido, la azatioprina fue la primera opción utilizada durante años aunque actualmente es frecuente recurrir a agentes tales como metotrexato, ci-closporina o micofenalato de mofetilo. Sin embargo, la evaluación de los ensayos clínicos realizados para determinar la eficacia de los agentes inmunosupresores en pacientes con miastenia grave es complejo debido a las diferencias metodológicas existentes entre ellos (Hart, 2008). No obstante, la enfermedad parece mejorar significativamente con ciclosporina (sola o en combinación con corticosteroides) o ciclofosfamida (en combinación con corticosteroides) en comparación con placebo. Sin embargo, no existen prue-bas claras de beneficio en los estudios controlados para azatioprina (sola o en combinación con corticosteroides), micofenolato (monoterapia o en combinación con corticosteroides o ciclosporina) o tacrolimús (en combinación con corticoste- roides o recambio plasmático o ambos). No se encontró ningún ensayo controlado aleatorio de metotrexato. Igualmente se echa en falta la realización de estudios a largo plazo de los efectos tóxicos potencialmente graves de todos estos fármacos en la miastenia grave y no se dispone de ningún ensayo controlado o prospectivo del tratamiento inmunosupresor en miastenia grave ocular o en niños o adolescen- Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos La extirpación quirúrgica del timo9 – timectomía – es el tratamiento habitual de los pacientes con miastenia grave que presenten un timoma, con el fin de prevenir el riesgo de infiltración local. De hecho, la primera vez que se reportó la possible rela- ción entre miastenia grave y el timo fue en 1901. De hecho, la timectomía fue el primer tratamiento eficaz empleado en la miastenia grave, siendo practicada por primera vez con éxito en 1912 por Sauerbruch. Como se ha indicado, el timo es una glándula situada detrás del esternón, en el mediastino anterior, que ejerce un importante papel en el sistema inmunitario, inclu-so antes del nacimiento. El timo sufre una atrofia progresiva durante las primeras dé-cadas de vida, quedando finalmente sustituido por tejido graso. Los pacientes miasténicos presentan frecuentemente alteraciones en la glándula tímica: un 15% tienen un timoma y un 65% presentan un tejido tímico anormal (hiperplasia de centros germinales y presencia de corpúsculos de Hassall). Algunas evidencias apuntan hacia que estas anomalías podrían estar relacionadas la etio-logía de la enfermedad, desencadenando la producción de anticuerpos anti- receptor colinérgico. Actualmente, cada vez es más común realizar una timectomía en el momento del diagnóstico en pacientes con miastenia generalizada y altos títulos de anticuerpos pero sin timoma, siempre que sean menores de 40 años y no respondan adecua-damente al tratamiento con anticolinesterásicos. En los pacientes menores de 40 años con hiperplasia del timo, la extirpación de éste facilita la remisión de la miastenia en el 25% de los pacientes, con otro 50% adicional que experimentan una mejoría significativa. Tal mejoría es especialmente marcada durante el primer año tras la intervención, aunque los beneficios pueden perdurar durante varios años. En el caso de timomas malignos, es frecuente recurrir a la radio-terapia. Pese a que no siempre se obtiene una remisión completa de los síntomas, en la ma-yoría de casos la timectomía estabiliza la enfermedad, reduce las necesidades te-rapéuticas y disminuye la incidencia de crisis miasténicas. Por el contrario, los pacientes miasténicos con sintomatología exclusivamente ocu- lar, aquellos seronegativos o de desarrollo tardío de la enfermedad, raramente ob-tienen ningún beneficio con la timectomía. Plasmaféresis La plasmaféresis o recambio del plasma es un procedimiento mediante el cual se separan ciertas células del plasma sanguíneo mediante un dispositivo, retornándose a continuación solo las células al paciente. Es una técnica habitualmente emplea-da para e extraer el exceso de anticuerpos presentes en la sangre. 9 Actualmente, se tiende a emplear una técnica de esternotomía (corte del esternón) en lugar de técnicas quirúr-gicas anteriores, que hacían una aproximación transcervical. Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos El recambio plasmático fue introducido en 1976 como una terapia a corto plazo para las exacerbaciones agudas. En una reciente revisión (Gajdos, 2008) se indica que la tasa de mejoría lograda se sitúa en torno al 75%. Su eficacia en la miastenia grave no es superior a la conseguida mediante terapia inmunosupresora, pero per-mite actuar rápidamente en pacientes que experimentan una crisis miasténica, así como en la preparación de pacientes que vayan a ser sometidos a timectomía, tanto pre- como posquirúrgicamente, a fin de evitar el riesgo de debilidad extrema que podría producirse con el empleo de dosis elevadas de corticosteroides. La duración de los efectos beneficiosos de la plasmaféresis en miastenia grave es de 3 a 5 semanas, aunque puede aplicarse el procedimiento de forma repetida en pacientes afectados con debilidad muscular crónica grave cuando los inmunosu-presores no estén indicados o no produzcan el resultado deseado. Inmunoglobulinas La infusión intravenosa (IV) de inmunoglobulinas permite neutralizar los anticuerpos anti-receptor colinérgico. Los datos clínicos disponibles indican mejoría en los sínto-mas en el 65% de los pacientes, aunque suelen requerirse entre una o dos semanas para alcanzar algún grado de mejoría, pudiendo variar de un paciente a otro, y la duración de la mejoría se limita generalmente a unas pocas semanas o a unos po-cos meses. El uso de la IgIV puede ser justificado en lugar de la plasmaféresis, en pacientes en los que la enfermedad empeoró gravemente, en la preparación de pacientes débi-les para la timectomía y como adyuvante en el tratamiento inmunosupresor, para disminuir los efectos secundarios a largo plazo (Gajdos, 2008). Sin embargo, no pa-rece existir unanimidad en este aspecto, ya que hay autores que solo recomiendan el uso de inmunoglobulina IV como segunda línea si el recambio plasmático no ha logrado mejorar la enfermedad. En cualquier caso, todavía no parece haberse es-tablecido cuál es el régimen óptimo con respecto a los beneficios clínicos. Se han propuesto una dosis diaria única de 0,8 g/kg o una dosis diaria de 0,5 g/kg o de 1,0 g/kg durante dos días. Se considera que el uso de inmunoglobulina IV es más fácil que el recambio plas-mático y su administración se asocia en general con una tasa de menos del 5% de eventos adversos leves y autolimitados. Se ha demostrado la eficacia para tratar las exacerbaciones de la miastenia gravis, aunque no parece que existan diferencias significativas entre la inmunoglobulina intravenosa y el recambio plasmático. Para la miastenia gravis moderada o grave no hay ninguna prueba de los ensayos controlados aleatorios ni de otros ensayos
para determinar si la inmunoglobulina IV mejora la función o reduce la necesidad
de esteroides, ni de que sea mejor que los corticosteroides en las exacerbaciones
moderadas.


Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos Pronóstico de la miastenia grave
Aunque el pronóstico es muy variable, las mejoras obtenidas con los tratamientos
inmunosupresores y otras prácticas terapéuticas han permitido mejorarlo notable-
mente. En general, el nivel más grave de debilidad y la tasa mayor de mortalidad se
registran durante los dos primeros años desde las primeras manifestaciones de la
enfermedad. Transcurrido este periodo, la mayoría de los pacientes experimentan mejorías (Grob, 2008); de hecho, se alcanzan remisiones o notables mejorías en más del 80% de los pacientes y, en el caso de aquellos con timomas, la supervivencia a cinco años al-
canza el 30%. También el pronóstico de las peligrosas crisis miasténicas ha mejorado
notablemente en la actualidad (Bershad, 2008), cifrándose la mortalidad en un 4-
8%.
El papel del farmacéutico en la miastenia grave

La miastenia grave es una importante condición patológica que requiere un dia-
gnóstico médico preciso, seguido del oportuno tratamiento. Habida cuenta de la
excelente tasa de respuesta terapéutica que se espera razonablemente para la
mayoría de los pacientes, el farmacéutico puede ejercer importantes labores, bási-camente centradas en tres aspectos determinantes: Detección de pacientes no diagnosticados, para ser remitidos a la consulta médica para su adecuado diagnóstico y, si procede, tratamiento. Seguimiento farmacoterapéutico, para optimizar los resultados del tratamien-to farmacológico, a través de una intervención personalizada sobre el pa-ciente de forma coordinada con las instrucciones específicas realizadas por el médico especialista. Adecuación y mantenimiento de hábitos de vida saludables específicamen-te relacionados con la miastenia grave. Detección de enfermos ocultos La oficina de farmacia constituye un observatorio sanitario privilegiado para la de- tección de pacientes no diagnosticados previamente, que podrían obtener impor-tantes beneficios para su salud por la realización de un diagnóstico y un tratamiento precoces. Para ello, es importante que el farmacéutico conozca cuáles son los síntomas más comunes y característicos de la miastenia grave, hasta el punto que pueda reco-mendar al posible paciente la remisión a la consulta médica. En este sentido, es preciso recordar que la enfermedad se caracteriza por debilidad y fatiga muscular que remite con el descanso y empeora con el ejercicio. Puede afectar a todos los músculos esqueléticos, aunque los músculos de manos, extremi-dades, cabeza y nuca son los afectados con mayor frecuencia. Los cuadros per-manentes o repetitivos de ptosis (párpados caídos) son un sugerente signo en mias-tenia, así como la debilidad muscular en las extremidades, o la dificultad para hablar o para tragar. En algunos enfermos especialmente graves puede estar alte- Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos rada la respiración, aunque es improbable que este tipo de pacientes no haya re- cibido atención sanitaria previamente. La debilidad muscular característica de la miastenia grave se manifiesta de múlti-ples formas, como se ha indicado anteriormente. Conviene, en cualquier caso, no confundir la debilidad muscular con la limitación de movimientos impuesta por otras patologías osteomusculares o neurológicas: artrosis, artritis, parkinson, etc. Es también importante saber si tales síntomas son agravados coincidiendo con de-terminadas circunstancias (procesos infecciosos, embarazo, cirugía, crisis emociona- les, traumatismos, etc.). Especialmente importante es para el farmacéutico conocer si el empleo de ciertos medicamentos agrava la debilidad muscular del paciente. Así, entre los medica- mentos que se consideran contraindicados o de uso precautorio en miastenia gra-ve, generalmente por potenciar la debilidad muscular o por agravar la condición respiratoria del paciente encuentran los detallados a continuación; una respuesta debilitante exagerada podría sugerir la posibilidad de miastenia grave en el pacien-te: Benzodiazepinas (diazepam, lorazepam, etc.) y otros ansiolíticos relacionados (zolpidem, etc.). Analgésicos opiáceos: morfina, buprenororfina, etc. o Antiespasmódicos: atropina, escopolamina y derivados. o Agentes para incontiencia urinaria: tolterodina, solifenacina, oxibutini- o Antidepresivos tricíclicos: imipramina, clomipramina, etc. o Antiparkinsonianos anticolinérgicos: biperideno, etc. o Antihistamínicos con propiedades anticolinérgicas: clemastina, difen- hidramina, dimenhidrinato, doxilamina, etc. o Broncodilatadores: tiotropio, ipratropio, etc. Colistina y otros antibióticos polipeptídicos (en uso sistémico) Sales de magnesio (en dosis elevadas o uso IV) Telitromicina (y otros antibióticos macrólidos) Beta-bloqueantes (timolol, etc.) en uso sistémico. Antibióticos aminoglucósidos (gentamicina, etc.). Antibióticos flouroquinolónicos: ciprofloxacino, etc. Miorrelajantes de acción central (pancuronio, rocuronio, etc.)

Seguimiento farmacoterapéutico del paciente diagnosticado y tratado

Tan importante como la detección precoz de la miastenia grave es asegurar el de-
bido cumplimiento de las especificaciones terapéuticas establecidas por el espe-
cialista médico al paciente, con especial relevancia en lo referido al adecuado uso
de los medicamentos prescritos.
Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos
El ajuste de la dosis de agentes anticolinesterásicos (neostigmina: Neostigmina
Braum®, Prostigmine®,
y piridostigmina (Mestinon®) y su estricto cumplimiento es
especialmente importante debido al equilibrio que debe mantenerse entre una ac-
tivación colinérgica demasiado débil y una demasiado intensa. La primera puede
determinar una crisis miasténica y la otra puede conducir a una crisis colinérgica, siendo ambas muy peligrosas al poder comprometer el estatus respiratorio del pa-ciente. De igual manera, el tratamiento inmunosupresor con corticosteroides debe respetar escrupulosamente la progresión de las dosis y su adecuado cumplimiento, infor-mando al paciente sobre posibles efectos adversos que son previsibles – sin que ello comprometa la eficacia del tratamiento – y aquellos signos que pueden ayudar a identificar otros eventos no deseables. Del mismo modo, la suspensión del tratamien- to con corticosteroides debe hacerse gradualmente, informándose al paciente de
los riesgos que implica el incumplimiento de tal condición.
También es relevante la información relativa a las posibles interacciones de los me-
dicamentos
que estén siendo administrados al paciente. En este sentido, conviene
recordar que la piridostigmina (Mestinon®) es susceptible de interaccionar con:
- Betabloqueantes (propranolol): se ha registrado potenciación de la toxicidad, con
presencia de bradicardia e hipotensión, por posible adición de sus efectos inotrópi-
cos negativos.
- Quinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino): posible inhibición del efecto de piridos-
tigmina, por posible antagonismo de sus acciones sobre el bloqueo neuromuscular.
En el caso de los corticosteroides, la lista de interacciones farmacológicas posibles
es larga, pudiendo resaltarse como más relevantes las siguientes.
- Anfotericina B: posible aumento de la hipokalemia, con riesgo de toxicidad. Vigilad los niveles plasmáticos de potasio. - Anticoagulantes orales: posible aumento o reducción del efecto anticoagulante, haciéndose necesario un control de los indices de coagulación. - Anticolinesterasa (neostigmina, piridostigmina): posible reducción del tono muscu-lar. Conviene informar que, aunque esta combinación con corticosteroide es tera-péuticamente válida, es posible un incremento de la debilidad muscular durante los primeros días del tratamiento conjunto. - Antidiabéticos: los glucocorticoides pueden aumentar los niveles de glucosa. Los pacientes tratados con antidiabéticos pueden precisar un ajuste de la dosis. - Antiinflamatorios no esteroídicos (indometacina) y alcohol: posible aumento en la incidencia o incremento de la gravedad de úlceras gastroduodenales. - Bloqueantes neuromuscular no despolarizantes: prednisona e hidrocortisona anta- gonizan el bloqueo neuromuscular en pacientes con insuficiencia corticosuprarrenal tratados con pancuronio. - Ciclosporina: posible reducción del metabolismo hepático del corticoide y/o au-mento de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Aunque la asociación de corticoides y ciclosporina es muy frecuente y beneficiosa en determinados ca- sos, es conveniente vigilar posibles signos de toxicidad. - Diuréticos eliminadores de potasio: posible potenciación de la toxicidad por au-mento de la hipokalemia. Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos - Estrógenos, anticonceptivos orales: posible potenciación del efecto y/o toxicidad de los corticoides por una inhibición de su metabolismo hepático. Se aconseja vigi-lancia clínica, sobre todo durante el perido de reducción de la dosis del corticoide. - Glucósidos cardiotónicos: Existe riesgo de hipokalemia con aumento de la toxici-dad cardíaca. - Inductores enzimáticos (carbamazepina, antiepilépticos como fenitoína, fenobar-bital o primidona, rifampicina, rifabutina): algunos corticoides son metabolizados por el CYP3A4, por lo que los inductores enzimáticos pueden disminuir los niveles plasmá-ticos de corticoide. - Inhibidores enzimáticos (ketoconazol): posible aumento de las concentraciones plasmáticas de corticoide. - Isoniazida: reducción de los niveles plasmáticos de isoniazida, con posible inhibi-ción de su efecto por inducción de su metabolismo hepático. - Resinas de intercambio iónico (colestiramina, colestipol): posible disminución la absorción oral del corticoide. - Salicilatos: posible disminución de las concentraciones de salicilato, con pérdida de actividad, por posible aumento de su eliminación. La asociación conjunta de ambos fármacos puede aumentar la incidencia de úlcera gástrica o hemorragia intestinal. - Ritonavir: posible aumento de las concentraciones plasmáticas de prednisolona, debido a inhibición del CYP3A4. Se han observado algunos casos de síndrome de Cushing en pacientes tratados con corticoides y ritonavir. - Teofilina: posible alteración de la acción farmacológica de ambos fármacos. - Toxoides y vacunas: Los corticoides disminuyen la respuesta inmunológica a vacu-nas y toxoides, también promueven la replicación de los gérmenes de las vacunas vivas atenuadas. La vacunación rutinaria debiera ser diferida en pacientes tratados con corticoides. Si no fuera posible, se aconseja realizar pruebas serológicas para conocer la respuesta inmunológica. La inmunización puede llevarse a cabo en caso de terapia de reemplazo. - Plantas medicinales: Regaliz, equinácea: posible reducción de los efectos inmuno-supresores del corticoide. Evitar el uso conjunto. Alimentación saludable en pacientes con miastenia grave Deben tenerse en cuenta las dificultades propias de la miastenia en la musculatura que facilita la deglución de alimentos, así como los efectos digestivos y metabólicos relacionados con el tratamiento con agentes anticolinesterásicos y/o corticosteroi-des. En cualquier caso, debe mantenerse un correcto aporte calórico en el pacien- te. Además de ello, existen algunas recomendaciones de carácter general, como hacer las comidas en posición semi-erguida con el fin de reducir el riesgo de atra- gantamiento. Cuando sufra un ataque de tos durante la comida, el paciente debe inclinarse hacia delante, cerrando la boca e inspirando por la nariz. Deben programarse las comidas coincidiendo con los momentos en los que el pa-ciente mantiene un mayor tono muscular, siendo recomendable reposar durante 30 minutos antes para reducir el cansancio muscular. Los bocados deben ser pequeños y la masticación lenta, descansando entre bo-cado y bocado. Es importante ingerir alimentos de consistencia blanda y conviene Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos que estén adecuadamente hidratados. En cualquier caso, deben evitarse los ali- mentos muy secos o pulverulentos. Deben beberse pequeñas cantidades de líqui-dos entre bocado y bocado, para facilitar la ingestión de estos. En principio, no existen limitaciones en cuanto a la naturaleza de los alimentos, pero no es recomendable abusar de la fibra para evitar una sobrecarga de la actividad peristáltica intestinal. Deben evitarse las comidas muy condimentadas. En caso de cuadros diarreicos (como los asociados a agentes anticolinesterásicos), conviene no ingerir mucha fru- ta para evitar prolongar el cuadro. El empleo de corticosteroides tiende a incrementar la retención de fluidos y electro-litos, lo que sugiere la conveniencia de evitar la sal en la dieta, así como los alimen-tos salados (jamón y embutidos, entre otros) y la utilización de comida preparada industrialmente, en la que existe normalmente una elevada concentración de diver-sas sales. Finalmente, debe recordarse que en los refrescos la presencia de gas y el alto con-tenido de azúcar las hace poco recomendables, pudiendo utilizarse como alterna- tiva el té o el agua mineral sin gas. La ingestión de jugos de frutas debe hacerse con moderación, ya que puede haber una sobrecarga de potasio – sobre todo con los cítricos –, algo no recomendable en este tipo de pacientes. Informe técnico: Miastenia gravis - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos BIBLIOGRAFÍA
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Launch of - stirling pharma

STIRLING PRODUCTS TO LAUNCH GENERIC PHARMACY RANGE FOR IMMEDIATE RELEASE 23 December 2009 • “Stirling Pharma” to launch in Australia in March 2010 • National Australian Sales Representation in Place • Establishment of Relationship with Major International Pharma Australian healthcare company Stirling Products Limited (ASX:STI) advises that the Company has agreed to and establ

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