He encontrado que alguna farmacia puede tener existencias limitadas de ciertos medicamentos, mientras que otras pueden tener casi cualquier formato que se le ocurra y el habitual de dosis habitualidad apareció. En resumen, siempre se contiene el almacén de corroborar. Al mismo tiempo que el producto que más que gustaba ha resultado no estaba disponible en stock otro distinto por las Buenas costumbres también debe buscarse jefe no asн parezca. Por eso es importante disponer de un Plan B para actuar cuandod ello no ocurra. Ventaja de tomar un genérico en lugar de Asix Un genérico es más barato que el nombre de marca Uno de los mayores incentivos para someterse al Dónde comprar Lasix genérico en lugar de pagar la marca es que usted puede obtener un ahorrando importantes Lasix genérico. Por lo tanto, un Lasix genérico es en general mucho más barato que el homólogo de marca, así que una denominación genérica se hace posible para las personas que usan este medicamento con frecuencia. Un ejemplo: La compra de lurosemida en lugar de Lasix es una considerable ahorro para el presupuesto mensual de medicamentos.

Sidagliptin.cdx

Sidagliptin (Januvia)
– developed by Merk for the treatment of Type-II diabetes
– inhibits the enzyme DPP-IV, improving glucose regulation
– currently approved and on the market in Australia
– formulated as the H3PO4 salt
key process question: what's the
most efficient way to set the
absolute configuration of the β-
amino amide?
the triazole is not
superphos = hydrated form of
reduced under the
polyphosphoric acid
hydrogenation conditions
First Generation Process Route:
1. 35% NH2NH2/H2O
"superphos"
60–60 °C
49% yield, two steps
1. H2, Pd/C
HCl•HN
2. HCl, IPA
26% yield from 2-chloropiperazine
51% yield, 2 steps
1. (S)-BINAP-RuCl
HBr, 90 psi H2,
BnOHN2•HCl,
MeOH, 80 °C
EDC, LiOH
2. NaOH, MeOH/H
83% yield
NMM = N-methylmorpholine
1. LiOH, THF/H2O
DIAD, PPh
2. EDC, NMM
81% yield
intramolecular
HCl•HN
Mitsunobu rxn
recrystallized from
water to upgrade ee
to >99%
78% yield
over 4 steps
•H3PO4
60% yield over 8 steps
from β-ketoester
Downsides:
– 2 EDC couplings (EDC is expensive!)
– Mitsunobu reaction (DIAD is expensive, and generates waste)
Optimized Process:
t-BuCOCl, DIPEA
cat, DMAP, MeCN
t-Bu
cat. TFA, MeCN, 50 °C
MeCN/MeOH
HCl•HN
82% isolated yield,
3 steps, 1 pot
[RhCl(cod)]
2 (0.15 mol%)
(R,S)-PPF-P(t-Bu) (0.30 mol%)
2, MeOH, 50 °C, 18 h
•H3PO4
isolated in 85% yield and
Sitagliptin
>99.7% ee after one
recrystalizaton
Interesting Notes:
– Merck has prepared 20 MT using this process
Pt-Bu2
– when using D
2 in the hydrogenation, they only see D-incorporation at the β-carbon
– they found that use of 1 mol% NH4Cl during hydrogenation step improved reproducibility
(R,S)-PPF-P(t-Bu)
References:
Org. Proc. Res. Dev. 2005, 634 (1st generation synthesis)
J. Am. Chem. Soc. 2004, 13002 (Meldrum's acid addition)
J. Am. Chem. Soc. 2004, 9918 (free enamine hydrogenation)
J. Med. Chem. 2004, 4135 (DPP-IV as target for diabetes)

Source: http://reismangroup.caltech.edu/242a_Website/2009/Sidagliptin.pdf