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Urticaire
*Auteur correspondant : Unité fonctionnelle d’allergologie, département de dermatologie, Hôpital Saint-Jacques, 25030 Besançon cedex, France Téléphone : 01 40 40 40 40 – Fax : 01 40 40 41 41 Le médecin généraliste est souvent le premier consulté lors de la survenue d’une urticaire. Il doit rechercher des signes de gravité pour adapter la prise en charge thérapeutique, puis distinguer l’urticaire aiguë de l’urticaire chronique, en éliminant l’hypothèse d’une vascularite, afin d’adapter la prise en charge étiologique. Mots clés : Urticaire ; Vascularite ; Antihistaminique ; Choc anaphylactique
Plan de l’article
1. Introduction
Qu’est-ce que l’urticaire ?
1.2. Quels sont les problèmes de prise en charge posés par l’urticaire ?
1.3. Quels sont les problèmes de diagnostic posés par l’urticaire ?
2. Conduite à tenir devant une poussée d’urticaire
2.1. Rechercher des signes de gravité ou des médicaments favorisants
2.1.1. Traitement en cas de signes de gravité
2.1.2. Traitement en l’absence de signes de gravité
2.2. Recherche étiologique
3 Conduite à tenir devant une urticaire chronique
3.1. Faire le diagnostic
3.2. En cas d’urticaire chronique banale
3.2.1. Réaliser un examen complet du patient, et réaliser un interrogatoire minutieux à la
recherche d’un élément d’orientation
3.2.2. En l’absence de cause retrouvée cliniquement et par l’interrogatoire, que faire ?
3.2.3. Calmer le prurit
3.2.4. Informer le patient
3.2.5. En cas de « cause trouvée, ou de tableau particulier d’urticaire chronique[1]
3.3. En cas de vasculite ou de vascularite urticarienne
4. Conclusion
1 Introduction
1.1. Qu’est-ce que l’urticaire ?[1]
La lésion élémentaire de l’urticaire est une papule œdémateuse prurigineuse et fugace ; elle disparaît sans laisser de trace. L’œdème de Quincke et l’urticaire profonde font partie du cadre nosologique de l’urticaire, mais ils sont sensiblement différents de l’urticaire banale. Les étiologies et les modalités évolutives des poussées d’urticaire sont variables, ce qui permet de parler « des » urticaires. Le généraliste doit, par l’analyse sémiologique des lésions et leur évolution, déterminer de quel type d’urticaire souffre son patient, et ainsi le guider au mieux dans la recherche étiologique. L’urticaire est liée principalement à la libération d’histamine par le mastocyte sous l’effet de stimulation spécifique ou aspécifique. 1.2. Quels sont les problèmes de prise en charge posés par l’urticaire ?
– un problème thérapeutique en urgence au moment de la crise : celle-ci peut être isolée hors tout contexte, ou dans un contexte d’urticaire chronique ou dans un contexte d’allergie connue. Les signes de gravité doivent être rapidement reconnus pour être pris en charge ; – un problème de recherche étiologique primordiale en cas de poussée aiguë ou aiguë récidivante. En cas d’urticaire chronique, depuis la conférence de consensus, il est admis de ne pas proposer un bilan extensif à la recherche d’une hypothétique étiologie, mais d’orienter les recherches par un interrogatoire et un examen clinique minutieux. 1.3. Quels sont les problèmes de diagnostic posés par l’urticaire ?
– les urticaires aiguës des urticaires chroniques : une urticaire qui évolue depuis plus de 2 – les vascularites urticariennes des urticaires banales. Une urticaire dont les lésions ne disparaissent pas en 48 heures, qui ne s’accompagne pas d’une restitution ad integrum, ou qui s’accompagne de signes généraux ou articulaires doit faire suspecter une vascularite 2. Conduite à tenir devant une poussée d’urticaire
2.1. Rechercher des signes de gravité ou des médicaments favorisants (Tableaux
On s’attachera à rechercher un œdème des muqueuses (raucité de la voix, dyspnée, toux), un prurit du cuir chevelu, des paumes et des plantes, une angoisse, des sueurs, un abaissement de la pression artérielle et un pouls accéléré qui sont des signes de gravité (iconographie Il faut également s’enquérir de la prise de β-bloquants, d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, qu’il convient alors d’arrêter (Tableau 2). À noter qu’une poussée d’urticaire étendue à tout le corps, sans signe de gravité, est impressionnante, mais pas « grave » ; elle doit être décrite comme urticaire généralisée, le terme d’urticaire géante devant être proscrit car il est inexact et anxiogène. La description clinique est primordiale et le terme « allergie » ne doit pas être utilisé : il ne peut l’être que si l’allergie est prouvée par l’évolution, des tests cutanés et/ou des examens paracliniques ; la plupart des poussées d’urticaire aiguë en contexte fébrile chez l’enfant sous antibiothérapie ne sont pas allergiques mais elles sont aspécifiques. Elles doivent être décrites dans le carnet de santé, elles peuvent inciter à prémédiquer l’enfant avec un antihistaminique avant la prise ultérieure, mais elles ne doivent pas être notées « allergie à » l’antibiotique par exemple. 2.1.1. Traitement en cas de signes de gravité
Il faut alors prévoir une hospitalisation d’urgence et adapter le traitement à ce qui a été constaté : malade couché avec les pieds surélevés en cas de chute de la pression artérielle ; administration de Ventoline® (une double bouffée en inspiration profonde) pour les œdèmes laryngés, et Solupred® orodispersible 20 mg 1 à 3 comprimés sous la langue. En cas de chute tensionnelle, on utilise de l’adrénaline à la dose de 0,25 mg en sous-cutané (s.c.) (Anahelp®) ou de l’adrénaline auto-injectable Anapen®. Cette dose peut être renouvelée 10 minutes plus tard en cas d’inefficacité et en l’absence de troubles du rythme. Dans le même temps, il faut – l’injection de corticoïdes (Solu-Médrol® intramusculaire [i.m.] à répéter en fonction de la réponse à la thérapeutique) ; – l’injection d’antihistaminiques (Polaramine® 5 mg en i.v, i.m. ou s.c., à renouveler). Les corticoïdes et les antihistaminiques n’ont pour but que de prévenir la reprise évolutive du choc après épuisement de l’effet de l’adrénaline. La surveillance doit se prolonger après l’amélioration des signes cliniques, car une reprise évolutive est possible dans les heures qui En cas de chute tensionnelle, l’adrénaline et la position déclive sont les seules thérapeutiques efficaces. Si la cause du choc n’est pas évitable (allergie alimentaire, allergie aux hyménoptères…), une trousse d’urgence avec antihistaminiques, corticoïdes, Anahelp® ou Anapen® doit être en possession du patient. Le maniement de ces produits et leur graduation dans leur indication doivent lui être expliqués régulièrement et les produits doivent être renouvelés s’ils sont périmés. Cette trousse doit accompagner le patient partout : il ne faut pas qu’il puisse sortir sans ces produits, pas plus qu’il ne le ferait sans chaussures. 2.1.2. Traitement en l’absence de signes de gravité
On utilise des antihistaminiques à action rapide par voie buccale (Xyzall® : 1 cp ou Aerius® 1cp ou Kestin lyo® 1 à 2 cp) ou injectable (Polaramine® injectable : 1 ampoule en IM), en poursuivant le même traitement pendant 1 semaine. On peut également associer un antihistaminique plus sédatif le soir (Polaramine Repetabs® ou Atarax®). Le traitement de l’urticaire aiguë sans signes de gravité ne nécessite pas d’emblée un corticoïde par voie orale ou injectable. Cette thérapeutique est réservée aux cas résistants aux antihistaminiques (on emploie alors la Célestamine® à doses rapidement décroissantes et rapidement arrêtées). Une corticothérapie au long cours ne doit pas être instaurée en cas de poussées récidivantes d’urticaire aiguë. 2.2. Recherche étiologique
Il faut le plus tôt possible rechercher l’étiologie par l’interrogatoire : contact, aliment, insecte, médicament, effort[2,3], exposition à des aéroallergènes, terrain atopique (Tableau 3) (Fig. 1). (iconographie supplémentaire n°2) (fiche d’information patient) Si la recherche étiologique a permis l’orientation vers une cause précise, une consultation en milieu spécialisé sera nécessaire, à distance de la poussée aiguë si des tests cutanés sont prévus. En effet, lors de cette poussée, les mastocytes ont pu être tous dégranulés et il faut attendre la reconstitution de leur « stock » d’histamine, soit au moins 3 semaines, avant d’envisager de faire les tests. Le généraliste a une place primordiale pour la recherche étiologique : il voit son patient dès le début des troubles, il est parfois appelé à son domicile, et peut ainsi rechercher précocement les étiologies possibles de l’urticaire. 3 Conduite à tenir devant une urticaire chronique[4]
3.1. Faire le diagnostic
Lorsque les poussées durticaire durent plus de 6 semaines, on parle d’urticaire chronique.
Il faut rechercher des signes de vascularite ou de vasculite urticarienne (Tableau 4). En l’absence de ceux-ci, on conclura à une urticaire banale. 3.2. En cas d’urticaire chronique banale
3.2.1. Réaliser un examen complet du patient, et réaliser un interrogatoire minutieux à la
recherche d’un élément d’orientation
On précisera le rythme des poussées, leur horaire (début, fin) et leur circonstance de On fera décrire les lésions en essayant bien sûr de les voir. Chez la femme, il faut faire préciser la date des dernières règles et le rythme de l’urticaire (iconographies supplémentaires n°2) par rapport au cycle. La recherche d’une cause physique (dermographisme, chaud, froid, pression, eau, soleil) et de toute pathologie en cours ou passée, par l’interrogatoire et l’examen clinique est primordiale. La notion d’exposition chronique à un contact, à un aliment ou à un médicament sera précisée (iconographie supplémentaire n°3). Si une cause semble possible, le patient sera adressé en milieu spécialisé pour réaliser le Le retentissement psychique du prurit doit être évalué, ainsi que les stress pouvant être liés 3.2.2. En l’absence de cause retrouvée cliniquement et par l’interrogatoire, que faire ?
Si les lésions n’ont pas été observées, il faut éliminer ce qui peut être une cause grave de : numération-formule sanguine, plaquettes, protéine C réactive, vitesse de sédimentation, radiographie pulmonaire, transaminases glutamino-oxalacétiques et transaminases glutamique-pyruviques dans le sérum sanguin, qui élimineront une cause hématologique, une cause hépatique ou une maladie de système évolutive. Si les lésions ont été observées, le diagnostic est certain et on commence par proposer un traitement pour calmer le prurit ; il n’y a pas de bilan initial à faire. 3.2.3. Calmer le prurit[5]
Le traitement symptomatique comprend les antihistaminiques classiques (Polaramine Repetabs® : 2 cp/j, Atarax® 25 : 1 à 2 cp le soir) ou récents (Xyzall® : 1 cp/j le matin, Aérius® : 1 cp/j le soir ou Kestin® : 1 à 2 cp le matin à jeun ou Mizollen® ou Telfast® 140 en l’absence de contre-indication), ou des antihistaminiques avec action sur le métabolisme du Si l’urticaire se poursuit au bout de 1 mois de ce traitement bien conduit, on peut faire le bilan de prurit mentionné ci-dessus, et changer les antihistaminiques, ou faire des associations de plusieurs antihistaminiques H1 ou d’un anti-H2 (Tagamet® 400 mg : 2 cp le soir en l’absence de contre-indication). S’ils sont efficaces, il faut les continuer plusieurs mois, s’ils sont inefficaces, il faut diriger le patients vers un centre spécialisé (Fig. 2). 3.2.4. Informer le patient
Les éléments d’information concernent le diagnostic, le principe du traitement et la 3.2.5. En cas de « cause trouvée, ou de tableau particulier d’urticaire chronique[1]
Le traitement est adapté à l’aspect clinique si celui-ci évoque un tableau particulier (Tableau 5) : éviction si possible, Avlocardyl® (10 à 40 mg/j en cas d’urticaire adrénergique), Atarax® ou Périactine® (à doses décroissantes en cas d’urticaire cholinergique), Indocid® (50 mg × 3/j en cas d’urticaire retardée à la pression) et en cas d’échec, Cortancyl® (10 à 15 mg/j puis décroissance pour trouver la dose efficace la plus petite). 3.2.5.1. Urticaire adrénergique[6] Elle est exceptionnelle ; les lésions surviennent dans les minutes qui suivent un stress ou la consommation de thé ou de café. Elles sont de petite taille, inférieure à 5 mm, érythémateuses, prurigineuses et entourées d’un halo blanc de vasoconstriction. Elle atteint l’adulte jeune, se localise à la partie supérieure du tronc, mais peut être plus étendue. Les lésions caractéristiques, de petite taille (moins de 5 mm), rosées et extrêmement prurigineuses, sont provoquées par la sudation et disparaissent en 1 heure. 3.3. En cas de vasculite ou de vascularite urticarienne
Il faut adresser le patient en milieu spécialisé pour effectuer une étude histologique et compléter les explorations (Tableau 6). 4. Conclusion
Les différentes sortes d’urticaire doivent être bien connues du généraliste, car c’est lui qui est appelé en urgence par le patient la plupart du temps, c’est lui qui a le plus souvent à gérer cette urgence et qui pourra réaliser une enquête précoce pour retrouver la cause possible d’une urticaire aiguë. De cette enquête dépend le rendement de la recherche ultérieure d’une étiologie. En cas d’urticaire chronique, le médecin généraliste doit rechercher des signes cliniques et anamnestiques, qui orienteront ou non vers la recherche d’une étiologie, et des facteurs favorisants, qui pourront être évités. Il doit mettre en place le traitement par antihistaminiques, en prévenant le patient que ce traitement doit être poursuivi tant qu’il sera nécessaire (plusieurs mois ou des années). La démarche à suivre est résumée dans la Figure 3. La bonne connaissance de cette pathologie permet de prendre en charge le patient en instaurant une relation médecin/malade fondée sur la confiance, qui permet de contrôler la demande du patient pour éviter les examens inutiles et d’éviter des traitements inadaptés et dangereux (corticothérapie au long cours, sauf en cas d’indication précise) (arbre décisionnel 5. Références
1. Vervloet D, Magnan A. Traité d’allergologie. Paris: Flammarion Médecine-Sciences; 2. Eigenmann PA, Rancé F. Prévention du choc anaphylactique au cours de l’allergie alimentaire. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2003;43:533–6. 3. Beaudouin E, Renaudin JM, Codreanu F, Kanny G, Moneret-Vautrin DA. Allergie à la farine de blé chez l’adulte. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2007;47:175-9. 4. http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272211. 5. Vigan M. Place des antihistaminiques dans la prise en charge des urticaires. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2004;44:120-4. 6. Shelley WB, Shelley ED. Adrenergic urticaria: a new form of stress-induced hives. Lancet 6. Pour en savoir plus
http://doccismef.chu-rouen.fr/html/nl/10/010348.html. 7. Encadré
Encadré n°1 :
La poussée d’urticaire, qu’elle soit aiguë, isolée, ou sur fond d’urticaire
chronique, est anxiogène pour le patient. Le médecin doit en tenir compte et éviter
d’accroître l’angoisse par des appellations non fondées (l’urticaire peut être
généralisée, mais ne sera jamais géante). En l’absence de signes de gravité, le
traitement se fera par les antihistaminiques per os ou injectables à poursuivre aussi
longtemps que nécessaire. Les corticoïdes sont à réserver aux échecs des
antihistaminiques et doivent être interrompus au plus tôt. En cas de signes de
gravité, le traitement doit être adapté à la clinique. L’étendue des lésions n’est pas
un signe de gravité.
8. Légendes des figures :

Figure 1 : Urticaire de contact au latex. Les papules fugaces apparaissent lorsque l’on ôte les
gants. Figure 2 : Belles plaques d’urticaire alors que le patient prend ses anti-H1 (tests codéine et histamine négatifs) : il y a des cas qui résistent aux anti-H1. Figure 3 : Arbre décisionnel. Conduite à tenir pour la prise en charge d’une urticaire chronique (adapté des recommandations de l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé [Anaes]). NFS : numération formule sanguine ; VS : vitesse de sédimentation ; CRP : C reactive protein ;TSH : thyroid stimulating hormone. Eléments à placer en fichiers séparés
Tableau 1 Principaux signes de gravité immédiate d’une urticaire. Raucité de la voix, gêne à la déglutition, hypersialorrhée réactionnelle, toux, dyspnée Prurit palmoplantaire ou du cuir chevelu Angoisse Hypotension, accélération du pouls Tableau 2 Médicaments à arrêter en cas d’urticaire associée à des signes de gravité. Anti-inflammatoires non stéroïdiens Inhibiteurs de l’enzyme de conversion β-bloquants Tableau 3 Étiologies des urticaires aiguës. Urticaire par contact Urticaire au froid, au chaud, solaire, vibratoire Urticaire de cause médicamenteuse Urticaire de cause alimentaire Urticaire à la suite de piqûre d’insecte Urticaire de la triade de Caroli : hépatite B Urticaire idiopathique Tableau 4 Aspects sémiologiques qui doivent faire évoquer une vascularite urticarienne. Plaques inchangées au bout de 48 heures Prurit peu intense, douleurs Pas de restitution ad integrum Purpura associé Signes généraux, arthralgies Tableau 5 Urticaire de thérapeutique inhabituelle. Urticaire de contact : éviction Urticaire solaire : photothérapie, antipaludéens de synthèse Urticaire retardée à la pression : prednisolone (10 à 15 mg/j) Urticaire cholinergique : hydroxyzine (10 mg 3 fois/j) ou cyproheptadine (4 à 20 mg/j ± anti-H1) Urticaire adrénergique : propranolol (10 à 40 mg/j) Urticaire par allergie alimentaire : chromoglycate disodique (2 ampoules 15 minutes avant chaque repas) Urticaire par venin d’insecte : anti-H1 puis désensibilisation Vascularite urticarienne : fonction de la cause Tableau 6 Étiologies des vasculites ou vascularites urticariennes. Idiopathique Syndrome de vascularite urticarienne avec hypocomplémentémie Médicaments Lupus érythémateux systémique Syndrome de Gougerot-Sjögren Dysglobulinémie Viroses : hépatites B, C Maladie de Still Dysthyroïdies Paranéoplasie Iconographie supplémentaire

Iconographie supplémentaire n°1 : Ceci n'est pas un œdème de Quincke, mais un œdème du
visage réactionnel à l'eczéma aigu du cuir chevelu dû à une teinture capillaire, à rechercher en
rétroauriculaire.
Iconographie supplémentaire n°2 : Œdème de Quincke au latex. L'œdème des paupières
entraîne une cécité fonctionnelle. La prise en charge efficace doit tenir compte de l'angoisse
de la patiente.
Iconographie supplémentaire n°3 : Micropapules fugaces prurigineuses entourées d'un halo
blanc, déclenchées par le stress : penser à l'urticaire adrénergique.
Iconographie supplémentaire n°4 : Petites papules fugaces prurigineuses, déclenchées par la
transpiration : penser à l'urticaire cholinergique.
Arbre décisionnel interactif

Arbre décisionnel interactif n°1 : Conduite à tenir pour la prise en charge d'une urticaire
chronique (adapté des recommandations de l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation
en santé [Anaes]). NFS : numération formule sanguine ; VS : vitesse de sédimentation ; CRP :
C reactive protein ; TSH : thyroid stimulating hormone ; IDR : intradermoréaction ; SGOT :
transaminase glutamino-oxalo-acétique ; SGPT : transaminase glutamique pyruvique.
Information au patient
Urticaire chronique
Vous êtes atteint d’urticaire chronique. Cette affection est très gênante, mais elle n’est pas grave. Il s’agit d’un dysfonctionnement d’une cellule de la peau : le mastocyte. Sous l’effet de plusieurs facteurs (stress, infection, médicaments, aliments…), cette cellule secrète par moments trop d’histamine. Cette histamine se fixe sur des sites récepteurs, particulièrement situés sur les vaisseaux ; c’est ce qui provoque le gonflement de la peau, les démangeaisons et l’urticaire. Pour éviter les poussées, il faut prendre un médicament qui bloque le site récepteur (antihistaminique) avant que l’histamine secrétée par le mastocyte ne puisse s’y fixer, donc tous les jours, aussi longtemps que c’est nécessaire : parfois quelques mois, ou des années. À l’arrêt de l’antihistaminique et si les poussées récidivent, c’est que le mastocyte est toujours hyperexcitable ; il faut reprendre le médicament au long cours. En cas de poussées malgré le traitement antihistaminique pris régulièrement, il faut à nouveau consulter votre médecin. Urticaire aiguë ou aiguë récidivante
Vous avez souffert d’une poussée d’urticaire aiguë. Celle-ci peut être due à une réaction à quelque chose. En cas de récidive, noter immédiatement : les contacts possibles dans les minutes qui précèdent avec : des animaux (soit mammifères, oiseaux, soit insecte qui vous aurait piqué) ou même de la des objets en latex (gants, ballon, baudruche, bonnet de bain, préservatif…) ; des plantes (orties, pollens de graminées, d’arbres…) ou des aliments manipulés (farine, la consommation dans les 6 heures qui précèdent : d’aliments (les noter, ainsi que la marque et l’origine pour pouvoir les fournir si des tests cutanés sont faits). Tous les aliments sont importants, y compris ceux qui sont habituels car certains facteurs (stress, effort) peuvent en révéler le caractère allergisant. Le terme « aliment » englobe les boissons, les friandises… ; de médicaments pris par vous-même ou par des proches (les collyres, spray et gouttes auriculaires, les crèmes antihémorroïdaires… sont des médicaments). Il faut que vous notiez immédiatement dans le décours de la poussée le résultat de cette enquête : il servira à la recherche de la cause de votre urticaire. Autoévaluation

1/ On parle d’urticaire géante si :
A - tout le corps est atteint
B - les plaques sont très grosses
C - jamais, il n’y a pas de maladie géante. On peut parler d’urticaire généralisée ou d’urticaire
à
grandes plaques
La réponse est : C
2/ En cas de poussée d’urticaire généralisée, sans signes de gravité, le premier
traitement est :
A - les antihistaminiques
B - l’adrénaline
C - les corticoïdes
La réponse est : A
3/ En cas d’urticaire avec choc tensionnel, le premier traitement est :
A - les antihistaminiques
B - l’adrénaline
C - les corticoïdes
La réponse est : B
4/ En cas d’urticaire chronique, il faut :
A - faire un examen clinique et un interrogatoire minutieux
B - hospitaliser pour faire un bilan exhaustif
C - faire immédiatement des prises de sang systématiques en ambulatoire
La réponse est : A
5/ Si un allergène alimentaire est responsable de poussées d’urticaire avec signes de
gravité il faut :
A - en pratiquer l’éviction
B - demander au patient de posséder en permanence avec lui une trousse d’urgence
C - proposer une induction de tolérance
Les réponses sont : A, B
6/ En cas d’urticaire chronique, il faut prescrire :
A - un antihistaminique à prendre au moment des poussées
B - un antihistaminique à prendre régulièrement sur plusieurs mois
C - seulement des corticoïdes per os au moment des poussées
2
D - des corticoïdes per os régulièrement sur plusieurs mois
La réponse est : B
7/ Si un enfant de 3 ans a une urticaire aiguë dans un contexte fébrile en prenant de l’amoxicilline et du paracétamol, il faut noter dans le carnet de santé : A - allergie à amoxicilline B - allergie à l’amoxicilline et au paracétamol C - interdire définitivement toutes les pénicillines D - interdire définitivement les β-lactamines E - envoyer au spécialiste pour un bilan allergologique F - décrire l’éruption et son contexte et utiliser les antihistaminiques La réponse est : F

Source: http://www.em-consulte.com/em/emc/Urticaire.pdf

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Luxottica Group Conference Call Transcript Event date: March 1, 2013 CORPORATE PARTICIPANTS: Alessandra Senici – forward looking statement & introduction Andrea Guerra – 2012 highlights Enrico Cavatorta – FY 2012 results Andrea Guerra – behind the rule of thumb & secular growth drivers Paolo Pezzutto – relentless optical expansion Paolo Alberti – the rising wa

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ISSN 0006-2979, Biochemistry (Moscow), 2013, Vol. 78, No. 9, pp. 1043-1047. © Pleiades Publishing, Ltd., 2013. Original Russian Text © F. F. Severin, B. A. Feniouk, V. P. Skulachev, 2013, published in Biokhimiya, 2013, Vol. 78, No. 9, pp. 1331-1336. Advanced Glycation of Cellular Proteins as a Possible Basic Component of the “Master Biological Clock” F. F. Severin1,2, B. A. Feniouk2

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