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J Gynecol Obstet Biol Reprod 2003 ; 32 : 466-475.
Travail original
Allaitement maternel et médicaments
G. Gremmo-Féger*, M. Dobrzynski**, M. Collet*
* Service de Gynécologie Obstétrique,** Service de Pédiatrie, CHU Brest, 5, avenue Foch, 29609 Brest Cedex. RÉSUMÉ
L’allaitement maternel présente de très nombreux avantages pour la mère et l’enfant. La prise de médicaments pendant
l’allaitement est un dilemme pour les praticiens et débouche souvent sur une contre-indication ou un arrêt de l’allaitement.
Il n’y a pourtant que très peu de médicaments qui présentent des risques cliniquement significatifs pour les nourrissons
allaités. Quand une mère qui allaite doit prendre des médicaments, la décision d’initier et/ou de poursuivre ou non l’allai-
tement ne doit pas être prise à la légère ; il est nécessaire d’évaluer de façon individualisée le rapport bénéfice de l’allai-
tement et du traitement/risque lié à l’exposition au médicament ; cette évaluation doit reposer sur des informations
scientifiques validées et actualisées.
Cette revue a plusieurs objectifs : 1) faire le point sur les données épidémiologiques publiées concernant les effets indé-
sirables observés chez les nourrissons allaités en cas de prise de médicaments par la mère et sur l’attitude des prescrip-
teurs et des patientes en cas d’exposition à des médicaments pendant l’allaitement ; 2) comprendre les données
pharmacocinétiques pour savoir les utiliser en association avec les données cliniques pour choisir sans a priori le médi-
cament le plus adapté à la pathologie de la mère et posant le moins de risques pour l’enfant ; 3) apporter des données
sur certains médicaments ainsi que des sources d’informations qui pourront être utilement consultées.
Mots-clés : Allaitement maternel • Médicaments • Effets indésirables • Prescription • Lait maternel.
SUMMARY: Breastfeeding and drugs.
Breastfeeding offers several advantages for the mother and infant. Taking drugs while breastfeeding however creates a
dilemma for practitioners and often leads to a contraindication or interruption of breastfeeding. There are however very
few drugs which present clinically significant risk for the breastfed child. When the mother has to take drugs, the decision
to initiate or continue breastfeeding or not must be made with special care after evaluating the individual benefit/risk ratio
resulting from breastfeeding and drug exposure. Evidence-based medicine is the key.
The purpose of the present review is 1) to present the epidemiological data available concerning undesirable effects in
infants breastfed by mothers taking drugs and on the attitude of prescribers and patients in the event of exposure to
drugs while breastfeeding; 2) to analyze the pharmacokinetic data to determine the appropriate management approach
in particular clinical situations; 3) to present data concerning certain drugs and sources of information useful for further
study.
Key words: Breast feeding • Drugs • Adverse effects • Prescription • Mother’s milk.
L’allaitement maternel est reconnu comme étant la ment des enfants [1]. Avec l’augmentation de la forme d’alimentation la plus adaptée pour les nour- prévalence et de la durée de l’allaitement les occa- rissons et les jeunes enfants. Le lait maternel contient sions pour les mères d’avoir besoin de prendre des de très nombreuses substances biologiquement acti- médicaments sont plus nombreuses et posent le pro- ves qu’il est impossible d’inclure dans les prépara- blème du risque de l’exposition du nourrisson au tions commerciales pour nourrissons ; en ce qui médicament pris par sa mère. L’indication d’un trai- concerne les nutriments, même si les laits artificiels tement médicamenteux est une cause fréquente en contiennent à peu près les mêmes quantités que le d’arrêt abusif de l’allaitement [4-7]. Compte tenu des lait maternel, leur qualité n’est pas équivalente [1-4].
nombreux avantages de l’allaitement la décision de Les avantages de l’allaitement ne sont d’ailleurs pas l’interrompre ou de le contre-indiquer ne peut se jus- que nutritionnels et un très grand nombre de publica- tifier que si les risques pour l’enfant sont supérieurs tions dans la littérature scientifique mettent en évi- aux bénéfices attendus. Cet article a pour objectifs de dence les bienfaits de l’allaitement sur la santé des faire le point sur les données épidémiologiques mères et sur la santé, la croissance et le développe- publiées concernant les effets indésirables observés Tirés à part : G. Gremmo-Féger, à l’adresse ci-dessus. E-mail : gisele.gremmo-feger@chu-brest.fr
Reçu le 12 décembre 2002. Avis du Comité de Lecture le 12 février 2003. Définitivement accepté le 09 mai 2003.
Travail original • Allaitement maternel et médicaments
chez les nourrissons allaités en cas de prise de médi- mère : cette vaste enquête réalisée au Canada, a porté caments par la mère et sur l’attitude des prescripteurs sur 838 enfants allaités dont les mères avaient et des patientes en cas d’exposition à des médica- contacté un centre d’informations sur les médica- ments pendant l’allaitement ; de comprendre les ments, la grossesse et l’allaitement (the Motherisk données pharmacocinétiques pour savoir les utiliser Program) parce qu’elles devaient prendre un (80,2 % en association avec les données cliniques afin de des mères) ou plusieurs médicaments (19,8 % des choisir sans a priori le médicament le plus adapté à mères) [11]. À la consultation téléphonique initiale la pathologie de la mère et posant le moins de 61,3 % des enfants étaient âgés de moins de 3 mois risques pour l’enfant ; d’apporter des informations et 27,6 % de moins de 1 mois. Le suivi était assuré sur un certain nombre de médicaments et d’indiquer par questionnaire téléphonique. Les quatre types de des ouvrages de référence qui pourront être utilement médicaments les plus fréquemment concernés étaient consultés pour l’aide à la prescription.
des analgésiques (23,4 %), des antibiotiques (20 %),des antihistaminiques (10 %) et des sédatifs (5 %).
Les résultats de cette enquête sont très rassurants : DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
aucun effet indésirable majeur n’a été observé. Deseffets indésirables mineurs ont été rapportés dans Les publications d’effets indésirables sévères chez 11,2 % des cas, aucun n’ayant conduit à une consul- des nourrissons liés à la présence d’un médicament tation médicale ou à un arrêt du médicament ou de dans le lait maternel sont très rares [8, 9]. La prise l’allaitement. Il s’agissait essentiellement de diarrhée, de médicaments pendant la grossesse ou l’allaite- d’irritabilité ou de somnolence, survenant un peu plus ment est pourtant fréquente : dans une étude portant souvent chez les enfants dont les mères prenaient sur 14 000 femmes enceintes ou allaitantes, 79 % plusieurs médicaments (15,7 %) qu’un seul (10,1 %).
avaient utilisé au moins un médicament avec en Il faut noter que comme les mères avaient contacté le moyenne 3,3 médicaments différents pendant la durée centre d’informations elles étaient averties des effets de l’allaitement [9]. Il existe quelques rares cas isolés indésirables potentiels liés à la prise des médicaments d’enfants allaités ayant présenté des effets indésira- et ainsi possiblement orientées vers la reconnaissance bles notables parfois sévères après exposition à de certains symptômes discrets ce qui peut représen- certains médicaments consommés par leur mère ; on peut citer sans être toutefois exhaustif : un cas En dépit de la rareté des effets indésirables rappor- d’hypotension avec bradycardie lié à un traitement tés, de nombreuses mères qui allaitent et doivent maternel par acébutolol, un cas de cyanose avec bra- prendre des médicaments s’entendent dire qu’elles dycardie chez un nourrisson dont la mère prenait de doivent arrêter d’allaiter [4-7]. En cas de nécessité de l’aténolol [6] ; deux cas de somnolence importante prescription chez une femme allaitante, l’attitude la dont un avec dépression respiratoire en rapport avec plus répandue consiste à regarder dans la rubrique un traitement maternel par doxépine (Quitaxon®) « grossesse et allaitement » du Résumé des Caracté- pour troubles dépressifs ; [8] un cas de colite pseudo- ristiques du Produit (RCP) du dictionnaire Vidal [12] ; membraneuse perforée chez un nourrisson de 2 mois cependant pour éviter tout risque médico-légal la allaité dans un contexte d’automédication maternelle conduite à tenir la plus couramment mentionnée est par ciprofloxacine ; [10] un cas d’acidose métabolique de déconseiller ou de contre-indiquer l’allaitement ce chez un nourrisson âgé de 16 jours dont la mère pre- qui n’encourage guère les praticiens à recommander nait 650 mg d’aspirine six fois par jour en raison sa poursuite [5, 12, 13]. Les RCP du Vidal sont une d’une arthrite (3,9 g/j) : [6, 7] comme il n’y a pas eu source d’information insuffisante en ce qui concerne de dosage dans le lait et que le taux sanguin chez l’action des médicaments pendant la lactation car l’enfant (240 mg/l) 3 jours après arrêt de l’allaitement elles sont généralement incomplètes, parfois non était beaucoup plus élevé que ce à quoi on pouvait fiables et souvent trop restrictives [8, 13, 14]. Une s’attendre, il n’a pas été possible d’exclure une intoxi- publication récente met à juste titre l’accent sur cer- cation par administration directe à l’enfant.
taines de ces insuffisances [8] : pas de mise en garde À l’exception de ces quelques rares cas isolés, il y spécifique pour allaitement et doxépine (Quitaxon®) a très peu de données épidémiologiques publiées [8].
en dépit de la publication de deux observations Il n’existe qu’une seule étude prospective portant sur d’accidents sévères citées ci-dessus, usage « décon- les effets indésirables observés chez des nourrissons seillé » de la warfarine pourtant citée comme anticoa- allaités en rapport avec la prise de médicament par la gulant de référence pendant l’allaitement dans de J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 32, n° 5, 2003 nombreuses recommandations [6, 7, 9, 13], absence Chez les mères traitées pour une affection chronique d’orientation pour le choix d’un bêtabloquant ou d’un la décision d’allaiter est beaucoup moins fréquente et anti-vitamine K. Citons également le fluconazole la durée d’allaitement beaucoup moins longue ; c’est (Triflucan®), lui aussi, « contre-indiqué » [12] alors ce qui ressort de l’enquête précédente [18] et est éga- que ce médicament, recommandé et souvent seul lement mis en évidence dans une étude d’Ito réalisée recours pour le traitement de la candidose des canaux auprès d’un groupe de 34 femmes traitées par anti- lactifères [13, 15, 16] est considéré comme compatible épileptiques, et pour lesquelles comparativement au dans de nombreux ouvrages de référence [7, 13] ; il groupe contrôle, le taux d’allaitement est de 50 % est d’ailleurs couramment prescrit en néonatologie y versus 85 % (p = 0,004) et sa durée en mois de 4,7 ± compris chez des nouveau-nés de très faibles poids 2,6 versus 9,3 ± 5,7 (p < 0,005) [20]. Là, encore la décision d’allaiter ou non est nettement corrélée à Une enquête publiée récemment sur le choix de l’allaitement en fonction des conseils donnés par des La prescription de médicaments pendant l’allaite- médecins à des patientes traitées par Propylthiouracil ment pose aussi le problème de l’observance du trai- (PTU) met en évidence que l’avis et les attitudes des tement : le suivi prospectif de 125 mères auxquelles médecins dans cette situation ont une influence avaient été prescrites un antibiotique en mono- déterminante sur la décision maternelle d’allaiter ou thérapie montre que 15 % des mères n’ont pas pris le non [18]. Le PTU réduit la production et la sécrétion traitement et que 7 % ont arrêté d’allaiter alors que de thyroxine par la thyroïde, et c’est le médicament de ces mères qui avaient contacté le centre d’informa- référence pour la femme qui allaite ayant besoin d’untraitement pour l’hyperthyroïdie. Il existe un consensus tions (the Motherisk Program) avaient été rassurées quant à sa compatibilité avec l’allaitement [7, 9, 13] : par téléphone sur la compatibilité du traitement avec son passage lacté, bien étudié, est très faible et il l’allaitement. Ce qui veut dire que même quand les n’a pas d’impact sur la fonction thyroïdienne des conseils sont rassurants et favorables à la poursuite enfants allaités par leur mère sous PTU même dans de l’allaitement, et on a vu que c’est loin d’être tou- une étude récente en dépit de la prise de doses jours le cas, une femme sur cinq ne prend pas le trai- importantes par les mères, jusqu’à 750 mg/jour tement prescrit ou arrête d’allaiter [21].
[19]. Dans le groupe de 36 mères sous PTU pen-dant l’allaitement, sur les 39 avis donnés, 13étaient contre ; les taux d’allaitement dans ce DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
groupe étaient de 44 % versus 83 % dans le groupe ET CLINIQUES SERVANT DE BASE DE RÉFLEXION
de 30 mères ayant arrêté le PTU en post-partum À LA PRESCRIPTION D’UN MÉDICAMENT
PENDANT L’ALLAITEMENT

ainsi que dans le groupe contrôle de 36 mèresjamais traitées. Les mères sous PTU ayant reçu des Même si la plupart des médicaments passent dans conseils en faveur de l’allaitement choisissaient le lait, leurs concentrations y sont généralement très beaucoup plus souvent d’allaiter [RR : 5,48 ; IC faibles et les quantités reçues par l’enfant souvent = 95 % : 1,28-23,40] alors que celles qui n’allai- infra-cliniques [13]. L’enfant « ne reçoit pas ce que taient pas avaient reçu le conseil de ne pas allaiter.
sa mère reçoit » [5]. En règle générale, et même s’il L’avis du médecin était le seul facteur prédictifsignificatif du mode d’alimentation choisi (p y a des exceptions, l’enfant reçoit moins de 1 % de = 0,017). L’enquête réalisée directement auprès ce que sa mère a reçu [13]. Il est vrai cependant que des médecins montrait que 44 % des endocrinolo- même avec seulement 1 % certains médicaments gistes déconseillaient d’allaiter en cas de traitement peuvent poser un risque significatif chez des enfants par PTU. Il est surprenant de constater que parmi fragiles. La connaissance des mécanismes pharmaco- ceux-ci, un sur quatre indiquait qu’il changerait son cinétiques du passage des médicaments dans le lait, conseil de « contre » à « pour » l’allaitement si la permet de comprendre pourquoi il n’y a qu’une faible patiente exprimait le souhait d’allaiter. Pour 81 % quantité de substance qui passe dans le lait et finale- des médecins qui déconseillaient l’allaitement la ment chez l’enfant ; l’estimation du degré d’exposi- principale raison invoquée pour ne pas le recom- tion de l’enfant et de l’éventuel impact du médicament mander était la quantité de médicament présente permettent de choisir le traitement posant le moins de Travail original • Allaitement maternel et médicaments
Mécanismes du passage des médicaments
exprimée sous forme d’un pourcentage qui donne une dans le lait maternel
estimation de la quantité de substance active qui seretrouvera dans le compartiment plasmatique après Chez la femme qui allaite, le lait et le plasma avoir été absorbée par voie orale. Citons parmi les peuvent être considérés comme deux compartiments substances à faible biodisponibilité orale : la mor- physiologiques indépendants [13]. Le médicament phine (26 %), l’aciclovir (15-30 %), le sumatriptan qui se trouve dans la circulation sanguine doit traver- (10-15 %), la dompéridone (13-17 %), le lopéramide ser les membranes biologiques (paroi capillaire, mem- (0,3 %), le sulfate de magnésium (< 15 %) et ceux brane basale, paroi des cellules alvéolaires sécrétoires) dont l’efficacité repose sur leur administration par pour atteindre les alvéoles de stockage du lait [22]. Le voie parentérale et qui ont donc peu de risque de fran- passage d’un médicament à travers une membrane chir la barrière digestive de l’enfant en quantité signi- biologique ne concerne que sa fraction libre et non- ficative (vancomycine, aminosides, céphalosporines ionisée [6, 22]. Les médicaments pénètrent dans le lait essentiellement par un mécanisme de diffusionpassive qui dépend du gradient de concentration entre • Le volume de distribution représente la capacité les deux compartiments lacté et sanguin. Dans la d’une substance à diffuser plus ou moins largement plupart des cas les médicaments ont un taux lacté en dans l’organisme ; quand il est élevé le médicament équilibre avec le taux plasmatique, qui est donc le à tendance à quitter rapidement le compartiment plas- déterminant le plus important du passage lacté d’un matique et à se concentrer dans les tissus (digoxine, médicament [5, 6, 13]. Rappelons que les posologies antidépresseurs…) ce qui implique que même si la des médicaments se chiffrent en milligrammes alors demi-vie d’un médicament est longue, son taux plas- que les concentrations plasmatiques sont générale- matique est bas et donc le passage lacté généralement ment de l’ordre du micro ou du nanogramme.
Assez souvent (mais il y a des exceptions) le taux • La dose et la durée du traitement. lacté évolue parallèlement au taux plasmatique : quand • Le métabolisme hépatique et rénal de la mère. le taux plasmatique d’un médicament augmente, sontaux lacté s’élève aussi ; quand le taux plasmatique diminue, le taux lacté baisse et le médicament repasse dans le compartiment plasmatique [13]. De rares subs-tances font l’objet d’un transfert actif (l’iode et • Le degré d’ionisation du médicament : il dépend surtout l’iode radioactif) et sont retrouvées dans le lait de son pKa (lequel correspond au pH auquel une en plus grande quantité que dans le plasma.
substance est en équilibre entre sa forme ionisée etnon ionisée) et du pH du milieu : plus une substance De nombreux facteurs influencent le passage
est ionisée moins elle diffuse au travers des membra- d’un médicament de la mère à l’enfant via le lait maternel
nes biologiques. Les acides faibles sont générale-ment plus ionisés et passent donc moins facilement Facteurs déterminants la concentration plasmatique que les bases faibles ; et comme le pH du lait (7,2) est légèrement plus acide que celui du plasma lesmédicaments qui sont des bases faibles (barbituri- • La biodisponibilité : elle représente la quantité de ques, β−bloquants) peuvent se trouver piégés dans le médicament qui atteint la circulation générale en un temps donné. Elle est la conjonction de la résorption • La liposolubilité : plus une substance est liposo- de la substance à travers une membrane biologique etde l’effet de premier passage, notamment au niveau du luble, plus elle passe facilement dans le lait. Les foie, lequel modifie la structure de la substance en méta- médicaments actifs au niveau du système nerveux bolites généralement beaucoup moins diffusibles [22].
central ont généralement une structure physico-chi- Elle dépend évidemment beaucoup de la voie d’admi- mique qui les rend très liposolubles [13].
nistration (orale, pulmonaire, cutanée, parentérale, • La liaison aux protéines plasmatiques : c’est le vaginale, rectale…). Les médicaments qui ont une paramètre le plus important, car seule la fraction faible biodisponibilité orale sont généralement faible- libre du médicament peut passer dans le lait. Les ment absorbés par le tube digestif, et/ou largement médicaments fortement liés aux protéines (> 90 %) captés au niveau du foie où ils sont transformés par ont un faible passage lacté (anti-inflammatoires non- les enzymes hépatiques. La biodisponibilité orale est stéroïdiens, paroxétine, propranolol, warfarine…).
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 32, n° 5, 2003 Le poids moléculaire (PM) : quand il est très fai- varier d’heure en heure en fonction de l’évolution des ble (< 200 daltons) comme l’éthanol il y a un passage concentrations dans les deux compartiments. Il est par diffusion directe par l’espace intercellulaire ; par souvent mal interprété et il peut même donner la contre les substances dont le PM est supérieur à 800- fausse impression que de grandes quantités de médi- 1 000 daltons passent plus difficilement dans le lait ; cament passent dans le lait : en effet même s’il est élevé pour les substances dont le PM est très élevé (> 1 à 5), la quantité de médicament qui passe dans le (25 000 à 200 000) il n’y a pratiquement pas de pas- lait est avant tout déterminée par sa concentration dans sage lacté (insuline, interféron, immunoglobulines, le sang de la mère ; donc, même si un médicament a héparine y compris héparine de bas PM).
un L/P élevé, si le taux plasmatique de ce médicament • La demi-vie : elle représente le temps nécessaire est bas, la quantité de médicament qui passera dans le pour que la concentration plasmatique d’une subs- lait sera faible de toute façon [6, 13, 23, 25].
tance diminue de moitié. Plus elle est courte moins il C’est la raison pour laquelle les pharmacologues y a de risques de passage dans le lait. Les substances s’attachent à mesurer l’évolution des concentrations à demi-vie courte (1-3 heures) ont un pic plasmatique du médicament en fonction du temps dans le lait et qui est atteint rapidement : si le médicament est pris dans le plasma ce qui fournit des données beaucoup juste après une tétée le taux plasmatique au moment plus fiables, et même indispensables pour les médi- de la tétée suivante aura probablement beaucoup caments dont les concentrations n’évoluent pas en diminué [13]. On considère que au bout de 4 demi- parallèle entre les différents compartiments biologi- vies il ne reste que environ 10 % de la substance dans ques (bupropion, sumatriptan, sertraline, paroxé- l’organisme et qu’il faut généralement 5 demi-vies tine…). Ces mesures permettent de connaître la pour qu’elle soit complètement éliminée [22, 23].
concentration maximale (Cmax) ou la concentration • L’existence de métabolites actifs qui peuvent moyenne (Cmoy) désignée par le terme d’aire ou avoir une demi-vie plus longue que celles de la subs- surface sous la courbe (SSC, AUC en anglais, area tance mère (diazépam, fluoxétine, amitriptyline…) under the curve) et de calculer un L/P moyen. Le • En tout début de lactation, l’épithélium alvéolaire rapport L/P peut servir à évaluer la concentration de est beaucoup plus perméable car les connections médicament dans le lait à partir d’une concentration intercellulaires ne sont pas jointives ; la concentration plasmatique moyenne ou maximale connue : concen- lactée des médicaments peut donc être plus élevée tration lactée = concentration plasmatique X rapport mais étant donné le faible volume de colostrum L/P. Mais ces mesures sont difficiles à obtenir et afin secrété et consommé la dose totale reçue par l’enfant de pouvoir comparer les études une uniformisation méthodologique à tous les stades des processus tantde recueils que de mesures s’impose [23].
La composition du lait évolue au cours du temps : si le PH est relativement stable une fois la lactation Devenir du médicament chez l’enfant
bien établie [23], la concentration en graisses aug- et estimation de son degré d’exposition
mente parallèlement à la vidange du sein et est à l’ori-gine de variations importantes liées en partie aux Une fois le médicament dans le compartiment capacités de stockage mammaire [24]. Ces variations lacté, il va rejoindre au cours d’une tétée le tube sont à l’origine de modifications des concentrations digestif de l’enfant où il sera plus ou moins absorbé.
de médicaments surtout pour les substances très lipo- La concentration du médicament qui atteint le plasma de la concentration lactée du médicament, Estimation du passage lacté du médicament
Le rapport des concentrations d’une substance — du volume de lait ingéré, variable selon l’âge de entre le lait et le plasma est exprimé par le rapport l’enfant et le caractère plus ou moins exclusif de lait/plasma (L/P). Il donne un ordre de grandeur du passage lacté du médicament et évidemment plus il — de la biodisponibilité orale du médicament chez est bas (< 1 %) mieux c’est. Parmi les médicaments l’enfant : elle peut être différente de celle de l’adulte pour lesquels des données sont disponibles, la plupart en raison de la plus grande superficie du tractus gas- ont un L/P ≤ 1 ; il est > 1 dans environ 25 % des cas tro-intestinal par rapport au poids corporel, de la et > 2 dans environ 15 % des cas [25]. Mais la mesure motricité, du pH et du cycle entéro-hépatique [22]. Il du rapport lait/plasma n’est qu’un instantané et il peut n’existe pratiquement pas de données chiffrées sur la Travail original • Allaitement maternel et médicaments
biodisponibilité orale chez le nouveau-né et nourris- compare cette dose à la dose adulte exprimée en son ; le moment où elle est théoriquement le plus éle- µg/kg/jour : 50 mg/j pour un poids moyen de 65 kg vée se situe en période néonatale. Cela dit, si elle est soit 769 µg/kg/j, cela donne une dose enfant relative faible chez l’adulte, il est probable qu’elle l’est aussi à celle de l’adulte de 1,97 % soit bien en deçà des chez l’enfant surtout pour les substances dont l’effet valeurs considérées comme acceptables. Les dosages sanguins effectués chez les enfants étaient d’ailleurs Une fois que le médicament a atteint le comparti- tous inférieurs au seuil de détection (< 2 ng/litre) et ment plasmatique de l’enfant il faut prendre en aucun effet indésirable n’a été observé.
considération ses possibilités d’élimination qui repo- Le dosage plasmatique du médicament chez sent essentiellement sur les métabolismes hépatique l’enfant est souvent possible et reste la mesure la plus et rénal. La clairance métabolique totale est estimée objective [23]. Il est recommandé pour les médica- à approximativement 5 %, 10 %, 33 %, 50 %, 66 % ments à index thérapeutiques étroits (digoxine), pour et 100 % des valeurs adultes à respectivement 24-28, ceux qui ont une demi-vie longue et sont à risque 28-34, 34-40, 40-44, 44-68 et > 68 semaines d’âge d’accumulation (psychotropes), ceux qui sont habi- post-conceptionnel [23]. La demi-vie des médica- tuellement surveillés par dosages sanguins (anti- ments est donc généralement d’autant plus longue convulsivants) et pour les substances à risque signifi- chez l’enfant qu’il est plus immature et plus jeune et catif mais pour lesquelles l’évaluation individuelle du les substances à demi-vie longue peuvent s’accumuler rapport bénéfice/risque est en faveur de l’allaitement et donner des taux plasmatiques élevés [13].
maternel. S’il s’agit d’un médicament à demi-vie On peut évaluer la dose absolue que l’enfant reçoit longue et qui a atteint un état d’équilibre il n’est pas en multipliant la concentration lactée du médicament nécessaire de tenir compte de l’heure de prise du médi- (si elle est connue) par le volume de lait ingéré. Le cament pour programmer la prise de sang [23].
produit de la concentration moyenne du médicament La figure 1 donne une représentation schématique dans le lait (exprimée en ng ou µg/litre) par un du circuit d’un médicament de la mère à l’enfant via volume de lait consommé moyen (généralement le lait maternel et des facteurs qui l’influencent.
estimé à 0,150 litre/kg/jour) permet d’obtenir unedose théorique reçue par l’enfant (Cmoy X 0,150 l/kg).
En pratique deux situations différentes
Elle peut être comparée à la dose thérapeutique pédia- peuvent se présenter
trique s’il s’agit d’un médicament utilisé en pédiatrieou à la dose maternelle ajustée pour le poids. La dose Soit une maladie aiguë survenant en cours d’allai- théorique reçue par l’enfant peut être exprimée en tement, le traitement sera généralement court et s’il pourcentage ce qui donne un index d’exposition ou est vraiment indispensable et incompatible avec dose enfant relative pour lequel les spécialistes l’allaitement, l’allaitement peut être temporairement s’accordent à définir une limite arbitraire de 10 % en suspendu et il faudra encourager la mère à maintenir deçà de laquelle les effets cliniques sont très proba- la lactation en tirant et en jetant son lait pendant la blement insignifiants pour des nouveau-nés à terme et en bonne santé [6, 23, 24]. Un niveau de risque Soit une affection chronique pour laquelle le trai- maximal peut être estimé en utilisant les Cmax dans tement pris au long cours est généralement antérieur le lait plutôt que les valeurs moyennes et des quantités à la grossesse. Pendant la grossesse même si les subs- de lait consommées plus importantes.
tances actives sont métabolisées par le rein et le foie En se basant sur les données de l’étude de Stowe maternel, les concentrations de médicament qui attei- [26] qui incluait 16 bébés exclusivement allaités gnent le fœtus sont supérieures à celles qui atteignent par leur mère traitée par un inhibiteur de la recap- l’enfant via le lait maternel et ce à une période parti- ture de la sérotonine, la paroxétine (Deroxat®) depuis culièrement importante de son développement [6].
10 jours, on peut calculer la dose théorique reçue par Quand des effets indésirables surviennent chez un l’enfant. La concentration lactée maximale de paroxé- enfant allaité en post-partum, ils sont plus probable- tine mesurée dans 108 échantillons était de 17 µg, ment la conséquence de l’exposition au médicament 45 µg, 70 µg, 92 µg et 101 µg par litre pour des doses in utero que celle liée à l’allaitement [13]. Les médi- maternelles respectives de 10, 20, 30, 40, 50 mg/jour.
caments les plus souvent concernés sont les psycho- En prenant le cas d’une mère prenant 50 mg/j, la dose tropes, les anti-hypertenseurs, les corticoïdes, ou les théorique reçue par l’enfant peut être estimée à : immunosuppresseurs. Il peut également s’agir de trai- [101 µg/l X 0,150 litre/kg/j] soit 15,15 µg/kg/j. Si on tement substitutifs (méthadone ou Subutex®). Dans J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 32, n° 5, 2003 alcaloïdes de l’ergot de seigle, sels d’or, phénindione, rétinoïdes, lithium, amiodarone, isotopes radioactifs — Être particulièrement vigilant avec les médica- ments qui peuvent entraîner une sédation (anxiolytiques, antidépresseurs, neuroleptiques), surtout s’ils ont unelongue demi-vie et sont de ce fait à risque d’accumu- lation en particulier chez les enfants dont le métabo- Degré d'ionisation du médicamentLiposolubilité — Penser aux substances qui peuvent diminuer la production de lait (oestrogènes, ergotamine, bromo- — À l’intérieur d’une même classe thérapeutique • choisir les médicaments qui ont des données publiées sur leur passage lacté, plutôt que ceux plusrécemment mis sur le marché.
• choisir de préférence des médicaments utilisables chez le nouveau-né et le nourrisson.
utiliser les données pharmacocinétiques choisir de préférence un médicament ayant une faible biodisponibilité orale, fortement lié aux protéines Terme, Age post-natal →→ Métabolisme hépatique et rénal plasmatiques, à demi-vie courte et sans métabolitesactifs.
— Utiliser la posologie la plus faible utile et favo- riser les voies d’administration locales qui donnentles taux plasmatiques les plus faibles et des taux lactés Représentation schématique du circuit d’un médicament de la mère à l’enfant via le lait maternel et des facteurs — Prendre le médicament de préférence à la fin qui l’influencent.
Schematic representation of the drug circuit from d’une tétée, ce qui n’est pas toujours facile à réaliser mother to child vial maternal milk and intervening en pratique surtout au début de l’allaitement mais peut être proposé en particulier aux mères d’enfantshospitalisés qui tirent leur lait et peuvent programmer toutes ces situations, il est recommandé d’aborder le les séances d’expression par rapport aux prises de problème de l’allaitement bien avant la naissance, afin de réunir les informations pertinentes, de les — Estimer le degré d’exposition par le calcul des transmettre aux parents et de définir avec eux les doses théoriques absolue et relative : une dose enfant modalités de surveillance éventuellement nécessaires.
relative < 10 % est généralement considérée commeacceptable.
Conduite à tenir pratique en cas ce nécessité
— Tenir compte des éventuelles interactions médi- de prescription médicamenteuse pendant l’allaitement
camenteuses entre un médicament pris par l’enfantet ceux auxquels il pourrait être exposé via le lait — Évaluer de façon individuelle le rapport bénéfice/ risque en tenant compte du type du médicament et des Le tableau I apporte des indications pour un certain effets secondaires, de l’âge de l’enfant, de son degré d’immaturité lequel conditionne sa capacité à méta-boliser les médicaments, d’une éventuelle pathologie(déficit en G6PD qui expose à des accidents hémoly- SOURCE D’INFORMATIONS POUR LA PRESCRIPTION
tiques), des possibilités de surveillance.
D’UN MÉDICAMENT PENDANT L’ALLAITEMENT
— Connaître les médicaments associés à des acci- dents sévères (voir plus haut) ou qui présentent des Les données sur le transfert des médicaments dans risques de complications graves ou qui donne des le lait et leurs possibles répercussions chez l’enfant taux lactés élevés : anticancéreux, chloramphénicol, ne cessent de s’accumuler ; pour prescrire un médi- Travail original • Allaitement maternel et médicaments
Tableau I
Données concernant certains médicaments.
Antimicrobiens
Classe de médicaments posant peu de problèmes de compatibilité avec l’allaitement ; garder à l’esprit le risque tou-jours possible, non dose-dépendant, de sensibilisation allergique ou de modification de la flore intestinale [6, 22].
Retrouvées dans le lait en quantité insignifiante ; compatibles.
Faible passage lacté et très faible biodisponibilité orale d’où effets systémiques improbables chez le nourrisson exposé via le lait.
La ciprofloxacine donne des concentrations lactées très variables et est associée à un cas de colite pseudo-membraneuse ; à éviter. Les molécules plus récentes comme la norfloxacine ou l’ofloxacine donnent des taux lactés plus faibles ; il est très peu probable qu’elles puissent être responsables d’arthropathie aux doses reçues par le lait [13].
Sécrétés dans le lait en faible quantité ; compatibles.
Bien étudié pendant l’allaitement. Les concentrations mesurées dans le lait sont faibles à modérées et la dose théorique reçue par l’enfant (2,3 mg/kg/j) qui peut représenter jusqu’à 24 % de la dose maternelle [13] reste cependant très inférieure aux doses pédiatriques utilisées (7,5-30 mg/kg/j) ; les concentrations plasmatiques mesurées chez les NRS allaités sont en dessous des valeurs thérapeutiques et aucun effet indé-sirable n’a jamais été rapporté. Rappelons que ce médicament est couramment utilisé en néonatologie et notamment chez des prématurés, sans effet secondaire rapporté jusqu’à ce jour. [13, 27] Il peut donc être utilisé sans risque pendant l’allaitement.
Donne de faibles taux lactés et est très peu biodisponible oralement ; peut donc être prescrit pendant l’allaitement.
Couramment prescrit en néonatologie y compris chez des nouveau-nés de très fai-bles poids de naissance ; recommandé et souvent seul recours pour traiter la candi-dose des canaux lactifères [13, 15, 16] ; considéré compatible dans de nombreux ouvrages de référence [7, 13].
Analgésiques
Secrété en très faible quantité dans le lait et utilisé depuis longtemps en pédiatrie y compris chez NN de très faible poids de naissance.
Acides faibles, fortement liés aux protéines plasmatiques ; leur passage lacté est donc très faible [13, 22] ; on prescrira de préférence des substances à demi-vie courte et sans métabolite actif : l’ibuprofène est le meilleur choix.
Passe très faiblement dans le lait ; usage possible en prise ponctuelle, mais pharma-cocinétique non linéaire (la quantité qui passe dans le lait en cas d’augmentation de la posologie n’est pas linéaire et le médicament peut s’accumuler dans le lait) donc usage répété de fortes doses déconseillé.
Rapport L/P compris entre 1,1 et 3,6 [13] ; demi-vie très prolongée chez les NN ; aucun effet secondaire rapporté ; sa faible biodisponibilité orale explique que les quantités absorbées par l’enfant sont probablement infra cliniques ; en post-partum son usage par voie IM ou IV avec pompes PCA n’est probablement pas dangereux, en raison des faibles quantités de colostrum consommées et de la courte durée du traitement [7, 13].
Antihistaminiques
Ceux de dernière génération, loratadine (Clarytine®) ou cetirizine (Zyrtec®, Virlix®) sont le meilleur choix.
Anticoagulants
L’héparine y compris de bas PM est compatible ; parmi les AVK, Pindione®, Tro-mexane® et Préviscan® contre-indiqués ; warfarine (Coumadine®) et acénocoumarol (Sintrom®) compatibles [7, 13, 22].
Endocrinologie
Corticoïdes
Compatibles avec l’allaitement car très faible passage lacté. Même à des doses éle- vées de prednisone (80 mg) la dose reçue par l’enfant correspond à environ 10 % de sa production endogène. L’utilisation de fortes doses (1 000 mg) de méthylpredniso-lone en bolus IV au cours de l’allaitement, n’a pas été précisément évaluée, mais en s’appuyant sur les données pharmacocinétiques bien documentées pour cette subs-tance, une simulation des courbes d’élimination montre qu’elle est complète et très rapide et que les doses reçues par l’enfant sont probablement négligeables. Jeter le lait maternel exprimé dans les 4 à 8 heures suivant l’injection peut permettre de réduire considérablement le risque d’exposition de l’enfant tout en permettant la poursuite de l’allaitement [13].
β-bloquants
Ce sont des bases faibles qui passent bien dans le lait mais la quantité reçue via le lait est peu importante en raison du faible taux plasmatique. Il faut choisir de préfé-rence ceux ayant une forte liaison protéines et une demi-vie courte : le propranolol (Avlocardyl®), et le labétalol (Trandate®) sont les meilleurs choix.
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 32, n° 5, 2003 Tableau I
(Suite) Données concernant certains médicaments.
Psychotropes
Classe de médicaments posant le plus de problèmes et de controverses : en effet, ces médicaments ont générale-ment des particularités pharmacocinétiques qui facilitent leur passage lacté, ils ont souvent une grande durée d’action et l’élimination est encore plus lente chez le nouveau-né, lequel y a cependant souvent déjà été exposé in utero. Leurs effets à moyen et à long terme sont mal connus. Elles sont toutes lipophiles, non ionisées et très liées aux protéines plasmatiques [22]. Elles se différentient par leur demi-vie et l’existence d’éventuels métabolites actifs ; usage possible ponctuellement ou en traitement de courte durée ; le Seresta® et le Temesta® constituent le meilleur choix. Prise chronique déconseillée, surveillance de l’enfant indispensable.
Même si on a une longue expérience d’utilisation des tricycliques pendant l’allaite-ment (Laroxyl®, Motival® sans dépasser 100mg/j, Anafranil®, Tofranil®) on utilisera de préférence les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine qui ont beaucoup moins d’effets secondaires : la paroxétine (Deroxat®) a un très grand volume de distribution, pas de métabolite actif et une très forte liaison aux protéines plasmatiques, elle a donc un très faible passage lacté, bien évalué (voir plus haut) ; la sertraline (Zoloft®), bien étudiée également, a elle aussi un très faible passage lacté. Par contre le Prozac® (fluoxétine) est déconseillé : demi-vie très longue (86 h), métabolite actif à demi-vie également très longue (146 h), utilisation associée à des effets secondaires (coli-ques, agitation, moins bonne croissance pondérale) et taux sériques chez les NRS parfois très élevés [29].
Dépakine® et Tégrétol® sont préférables au Gardénal® qui a un important passage lacté. On a encore peu de données pour les molécules récentes lamotrigine, vigaba-trine, gabapentine, clobazam ; elles ne sont pas de facto contre-indiquées : un suivi des taux plasmatiques peut compléter la surveillance clinique.
cament pendant l’allaitement il est donc indispensa- ou Breastfeeding and Human Lactation [32] donnent ble de veiller à bien tenir à jour les sources également des listes détaillées des médicaments d’informations auxquelles on a recours. De nombreux compatibles ou à utiliser avec précaution.
manuels proposent des listes de spécialités pharma- Des revues spécialisées publient régulièrement des ceutiques dont certaines sont considérées à tort mises au point sur l’usage d’un médicament ou d’une comme non compatibles avec l’allaitement [30] ; il classe thérapeutique pendant l’allaitement : Les dos- est recommandé de les confronter à d’autres ouvrages siers de l’allaitement, Journal of Human Lactation, ou à d’autres listes soit plus récents soit surtout mieux Paediatric Drugs, Clinical Pharmacology and Thera- peutics, British Journal of Pharmacology, British Parmi les ouvrages spécialisés, Medications and Journal of Clinical Pharmacology. La recherche Mother’s milk [13] est très facile à utiliser en pratique Internet permet en tapant le nom générique de trouver clinique : complet et régulièrement réactualisé, c’est le seul qui mentionne un niveau de risque de L (le plus sûr) à L (contre-indiqué) pour chacune des spé- CONCLUSION
Le Committee of Drugs de l’American Academy of Pediatrics [7] publie depuis 1983 dans la revue Pedia- La plupart des médicaments sont compatibles avec trics un document sur le passage des médicaments l’allaitement et ses bénéfices dépassent souvent lar- dans le lait maternel qui fait généralement autorité en gement les risques liés au traitement. Il est presque la matière [1]. La dernière mise à jour (2001) est dis- toujours possible de trouver des médicaments compatibles avec la poursuite de l’allaitement. La crainte légitime d’effets indésirables, pourtant très Citons également : Drugs in Pregnancy and Lac- rares, la méconnaissance des mécanismes de la tation (Briggs, 2001), Médicaments et Allaitement pharmacocinétique et la non-prise en compte de [22], Drugs and Human Lactation (Bennet, 1996).
l’importance de l’allaitement sont à l’origine de Les ouvrages de référence sur l’allaitement maternel : contre-indications abusives et désinvoltes. Quand il Breastfeeding : a guide to the medical profession [31] s’agit de prescrire un médicament à une mère qui Travail original • Allaitement maternel et médicaments
allaite la solution de facilité est trop souvent de infants exposed to maternal medication. Am J Obstet Gynecol conseiller l’arrêt de l’allaitement. Il ne faut pas se 12. Dictionnaire Vidal OVP Editions du Vidal, Paris 2002.
limiter aux indications de la rubrique « grossesse et 13. Hale TW. Medications and mothers’milk, tenth edition. Phar- allaitement » du Dictionnaire Vidal généralement imprécises et trop restrictives. Il est indispensable de 14. Santé Canada X. L’allaitement. Les soins à la mère et au rechercher des informations fiables, complètes et nouveau-né dans une perspective familiale. Available from : actualisées comme celles du livre de Hale, Medica- http://www.hc-sc.gc.ca/hppb/enfance-jeunesse/cyfh/pdf/smpf/smpf07.pdf ; 2000.
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l’identification des enfants les plus fragiles et l’éva- 17. Huang YC, Lin TY, Lien RI, Chou YH, Kuo CY, Yang PH, et luation du degré d’exposition de l’enfant permettent al. Fluconazole therapy in neonatal candidemia. Am J Perina- de choisir en toute sécurité un traitement compatible.
Face à la nécessité de prescrire un médicament 18. Lee A, Moretti ME, Collantes A, Chong D, Mazzotta P, Koren G, et al. Choice of breastfeeding and physicians’advice: a chez une femme qui allaite ou souhaite allaiter le pra- cohort study of women receiving propylthiouracil. Pediatrics ticien par son attitude et la pertinence à la fois de l’indication thérapeutique et des informations recher- 19. Momotani N, Yamashita R, Makino F, Noh JY, Ishikawa N, Ito chées a une influence déterminante sur le choix et la K. Thyroid function in wholly breast-feeding infants whosemothers take high doses of propylthiouracil. BR Clin Endocri- poursuite de l’allaitement et par là même sur la bonne 20. Ito S, Moretti M, Chu M, Koren G. Initiation and duration of Dans tous les cas les parents doivent pouvoir dis- breastfeeding in women receiving antiepileptic drugs. Am JObstet Gynecol 1995; 172: 881-6.
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Source: http://www.co-naitre.net/articles/allaitement%20medicamentsGGFO3.pdf

networks.bu.edu.eg

Summary Pituitary adenomas are common benign monoclonal neoplasms, accounting for approximately 10-15% of primary intracranial tumors. Although histologically benign, pituitary tumors cause significant morbidity due to their critical location, expanding size, and/ore inappropriate pituitary hormone expression. For the average general practitioner, pituitary disorders are relatively un

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LEY N° 19549 LEY NACIONAL DE PROCEDIMIENTOS ADMINISTRATIVOS . TEXTO ACTUALI ZADO CON LAS REFORMAS DE LA LEY 21686 PROCEDIMIENTOS ADMINISTRATIVOS TITULO I Procedimiento Administrativo: Ambito de aplicación. * ARTICULO 1°). Las normas del procedimiento que se aplicarán ante la administración pública nacional centralizada y descentralizada, inclusive entes autárquicos con ex

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