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Stein y leventhal, entre 1925 y 1935, fueron los primeros en reconocer una asociación entre los ovarios poliquísticos y signos de amenorrea, hirsutismo y obesidad

Síndrome de ovario poliquístico
SÍNDROME OVARIO POLIQUÍSTICO
Hugo César Arizaga
1ra Cátedra de Clínica Médica y Terapéutica Mayo de 2007
Síndrome de ovario poliquístico
INTRODUCCIÓN
Stein y Leventhal, entre 1925 y 1935, fueron los primeros en reconocer una asociación entre ovarios poliquísticos y signos de amenorrea, hirsutismo y obesidad. El síndrome del ovario poliquístico (SOP), también denominado hiperandrogenismo ovárico funcional o anovulación crónica hiperandrógenica, es la causa más común de hiperandrogenismo con una incidencia del 3 al 10% tanto en mujeres adolescentes como en adultas. Constituye un desorden heterogéneo, endócrino-metabólico; y ha sido reconocido como la principal causa de infertilidad en mujeres en edad reproductiva. Existe en general, en este síndrome un aumento en la relación LH/FSH y en no más del 50% de los casos puede observarse agrandamiento ovárico con múltiples quistes foliculares. Además de la disfunción ovulatoria, (oligomenorrea, ciclos anovulatorios), presenta obesidad y una marcada insulinoresistencia, hipercolesterolemia, disminución de C-HDL aumento de triglicéridos y fibrinógeno e historia familiar de DBT tipo 2. El SOP ha sido reconocido recientemente como el mayor factor de riesgo cardiovascular, considerándoselo actualmente parte del Síndrome Metabólico. Por todo lo mencionado anteriormente, las mujeres que sufren SOP, tendrían mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
ETIOLOGÍA
La etiología es desconocida, existiendo diversas hipótesis que apuntan a factores
múltiples entre los cuales mencionaremos brevemente los siguientes:
1. Anormalidad en secreción de gonadotrofinas: Hipotalámico 2. Anormalidad de esteroidogénesis: Adrenal-Ovárico 3. Insulinoresistencia: Acción periférica 4. Trastorno autosómico dominante: probablemente oligogenético. En sangre se encuentra: aumento de la testosterona total y libre, prolactina, estrona, androstenodiona, DHEA-S. La FSH es baja o normal y la relación LH/FSH > 2. El aumento de prolactina no está bien dilucidado. Podría estar explicada por la secreción crónica de estrógenos. La estrona podría incrementarse al aumentar los andrógenos y su conversión periférica. Este aumento en los andrógenos encuentra su fuente en la hiperinsulinemia, disminución en las proteínas transportadoras, aumento en la sensibilidad a ACTH y aumento en la sensibilidad a la LH. La hiperinsulinemia actúa en distintos procesos metabólicos y enzimáticos que llevan a una mayor producción de andrógenos y mayor porcentaje de andrógenos libres. Aumento en la actividad de 17,20 desmolasa que favorece la formación de andrógenos a partir de la 17-OH-Progesterona (cuya actividad está aumentada por esta enzima) en la teca ovárica y en la corteza suprarrenal, la disminución de la producción hepática de Sex Hormona Binding Globulin (SHBG), lo que aumenta el Indice de Andrógenos Libres (IAL). El aumento de la sensibilidad a la LH por acción de la insulina en sus receptores a nivel del estroma ovárico y de los folículos, esta mayor sensibilidad a la LH mediada por insulina, aumenta el nivel de secreción de andrógenos a este nivel. El aumento de la sensibilidad a ACTH a nivel de corteza suprarrenal, también mediada por insulina, lleva al aumento de la producción de andrógenos suprarrenales. Síndrome de ovario poliquístico

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

laboratorio)
Ovarios Poliquísticos por Ecografía
La oligomenorrea es un marcador altamente predictivo de SOP ya que mujeres que tienen 8 o menos ciclos menstruales al año tienen al menos un 80% de posibilidad
de tener SOP.
FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN SOP
1) Insulinoresistencia

Reconocido factor de riesgo cardiovascular que asociado a otros factores: genéticos, dieta rica en grasas saturadas, obesidad androide e inactividad física, condicionan el desarrollo de HTA, dislipidemia, intolerancia a la glucosa y DBT tipo 2. Todo lo anterior se presenta a edades más tempranas que en la población general en forma asintomática favoreciendo el desarrollo precoz de enfermedad cardiovascular. La insulinoresistencia también aumenta la endotelina 1, el plasminógeno, produce disfunción endotelial, lo que aumentaría la rigidez arterial. Los mecanismos por los cuales la hiperinsulinemia aumenta la rigidez arterial no están claros, sin embargo, se sabe que la insulina ejerce su efecto al promover directamente la hiperplasia del músculo liso vascular y la síntesis de colágeno; a esto se le sumarían los niveles altos de colesterol plasmático. Es interesante mencionar, que la progresión de los estados de insulinoresistencia hacia DBT se produce paralelamente a la conversión de la primitiva disfunción endotelial en aterosclerosis franca. En cuanto a la disfunción endotelial propiamente dicha, hay muchos mecanismos a través de los cuales la insulinoresistencia lesiona el endotelio. Es así, que los estados de insulinoresistencia se caracterizan por mayor producción de ácidos grasos libres y de citoquinas proiinflamatorias, como el FNT alfa y las leptinas. También sería responsable de disturbios en las comunicaciones intercelulares que tienen como consecuencia la disminución en la producción de Oxido Nítrico y aumento en la producción de peróxidos, lo que determina una disminución en la relajación vascular. Los estados de insulinoresistencia se encuentran siempre en SOP ya se trate de mujeres delgadas, con sobrepeso u obesas. Teniendo en cuenta esto, es que se realizó un estudio para determinar predictores de disfunción endotelial en estos tres diferentes grupos de mujeres. Para evaluar la función endotelial se midió el flujo de la arteria braquial en respuesta a la hiperemia palmar, en sangre se dosó: andrógenos libres y SHBG. Al analizar los resultados se determinó que en las mujeres delgadas, el proceso de disfunción se debería principalmente a altos niveles de andrógenos libres. En las mujeres con sobrepeso, la insulinoresistencia y el hiperandrogenismo serían los Síndrome de ovario poliquístico
responsables; y en el grupo de las mujeres obesas, la dislipidemia y la obesidad central
fueron los principales determinantes.
2) SOP y riesgo de desarrollar DBT tipo 2
La insulinoresistencia es un factor reconocido para desarrollar DBT. Hay una prevalencia del 7.5 al 10% de DBT tipo 2 en mujeres con SOP. En EE.UU. y Australia se ha visto una tasa de conversión de intolerancia a la glucosa a DBT franca que ha aumentado del 5 al 10% en mujeres con SOP. Se sabe que un 27% de las mujeres premenopáusicas con DBT tienen SOP. En Inglaterra se encontró una prevalencia del 82% de ovarios poliquísticos por ecografía transvaginal en mujeres premenopáusicas con DBT. Es por eso que diversos estudios recomiendan fuertemente la evaluación de mujeres con SOP tanto para detectar factores de riesgo cardiovascular como para detectar DBT. Estudios preventivos han mostrado que la identificación temprana de intolerancia a la glucosa, y en consecuencia la implementación de modificaciones en el
estilo de vida y/o agentes farmacológicos pueden prevenir la evolución a DBT franca.
La Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos y el Colegio Americano de
Endocrinólogos han recomendado el screening para DBT con prueba de tolerancia oral
a la glucosa (PTOG) desde los 30 años en todas las pacientes con SOP.
3) Alteraciones Cardiovasculares en SOP

Aquellas mujeres con irregularidades menstruales o anovulación crónica tienen un aumento del riesgo relativo de enfermedad coronaria fatal de un 1.25 y no fatal de un 1.67. Analizaremos algunas de las alteraciones encontradas: 1. Estudios de función ventricular En un estudio de casos y controles, mediante la realización de ecocardiogramas se encontró: en mujeres con SOP aumento del tiempo de relajación isovolumétrica, índices de disfunción diastólica precoz de ventrículo izquierdo y una menor fracción de eyección en comparación con mujeres del mismo peso pero sin SOP. Se halló también relación significativa entre la insulinemia y el tiempo de relajación isosvolumétrica aumentado en el grupo con SOP. La calcificación de las arterias coronarias refleja un grado subyacente de aterosclerosis y es predictor de eventos clínicos. Por esto, algunos investigadores estudiaron el grado de calcificación demostrando que el mismo fue dependiente de las características del Síndrome Metabólico de la población en estudio. En ese estudio también se encontró que el grado de calcificación estaba positivamente relacionado con los niveles de testosterona plasmática, cuestionando la presunta acción beneficiosa de la hiperandrogenemia en el SOP. Otros estudios revelan también evidencia morfológica de aterosclerosis coronaria en mujeres con SOP en la cual la insulinoresistencia, es el factor causal más importante. 3. Aumento en el espesor de la íntima y la media carotídeas (EIMC) Síndrome de ovario poliquístico
El espesor de la íntima-media carotídea es un establecido marcador de enfermedad aterosclerótica temprana, y por ende, es predictor de futuros eventos cardiovasculares. Se ha visto que en mujeres pre y postmenopáusicas, el EIMC está inversamente relacionado con los niveles de DHEA-S. Sin embargo, el rol de la hiperandrogenemia en el desarrollo de anormalidades cardiovasculares todavía no es claro y, por ende, controversial. La disminución en la producción de Oxido Nítrico y la sobreproducción de peróxidos sería probablemente el evento central, a la hora de iniciar el proceso de disfunción endotelial y de aterotrombosis. Un estudio llevado a cabo por Talbott et al. demostró la presencia del proceso de aterogénesis en mujeres con SOP, al revelar la existencia de un aumento en el espesor de la íntima-media carotídea en el grupo en estudio en comparación con mujeres de la misma edad sin SOP. Tras la revisión de diversos estudios, la insulinoresistencia y la obesidad podrían ser mediadores de las precoces anormalidades ventriculares, de disfunción endotelial, de rigidez arterial y de la presencia de aterosclerosis coronaria y carotídea. Esto es reafirmado por un estudio realizado en mujeres jóvenes de peso normal que no tenían ni hipertensión arterial ni dislipidemia, pero que si tenían alteraciones en el espesor de la íntima-media carotídea, en el flujo de arteria braquial y elevados niveles de endotelina 1, en comparación con controles de las mismas características pero sin SOP. Desde otro punto de vista, mujeres que han sufrido eventos cardiovasculares tienen aumentada la prevalencia de SOP o al menos, tienen ovarios poliquísticos. Así, es que se detectó que un 42% de 143 mujeres menores de 60 años que fueron sometidas a cateterización cardiovascular por dolor de pecho o por valvulopatías, tenían ovarios poliquísticos detectados por ecografía ginecológica. Asimismo, se estudiaron mujeres con ciclos irregulares, determinándose que tenían un riesgo significativamente aumentado del 1.5 para desarrollar enfermedad
coronaria y un 1.9 de desarrollar infarto de miocardio fatal en comparación con mujeres
eumenorreicas.
4) Hipertensión Arterial (HTA)
La mujeres con SOP tienen mayor incidencia de HTA, encontrándose valores altos de presión arterial sistólica (PAS), la cual persistió alta a pesar de haber ajustado el Indice de Masa Corporal Total (IMCT), la sensibilidad a la insulina, y la distribución de la grasa corporal. Sin embargo, en un estudio realizado en mujeres con sobrepeso y SOP donde se controló su presión arterial mediante monitoreo continuo de 24 horas con controles de
pulso constantes, no mostró ninguna diferencia entre los controles y el grupo con SOP.
El promedio de presión arterial hallado al despertar fue de 120/72, mientras que cuando
dormían los valores fueron de 105/59. Es importante aclarar que en este estudio las
mujeres tenían una edad promedio de 33 años. Por esto es posible que los valores de
presión arterial aumenten a tasas aceleradas en este tipo de pacientes dada el gran efecto
estimulante de la hiperinsulinemia en los nervios simpáticos y en el músculo liso
vascular, al margen de los cambios estructurales.
5) Síndrome Metabólico (SM)

Se sabe que un 43% de las mujeres con SOP tienen SM, pero es más frecuente que existan sus componentes individuales y no el síndrome completo. Es bien conocido Síndrome de ovario poliquístico
que este síndrome, conlleva un elevadísimo riesgo para desarrollar diabetes y
enfermedad cardiovascular, determinando mayor mortalidad.
6) Dislipidemia

Es la anormalidad metabólica más común hallada en SOP, con una prevalencia del 70%. Se caracteriza por aumento de triglicéridos, altos niveles de LDL y bajos de HDL. Todos estos cambios están íntimamente relacionados con la insulinoresistencia. Esta temprana y prolongada exposición a la dislipidemia les conferiría un significativo riesgo cardiovascular. Al determinar la existencia de esta alteración en el perfil lipídico, Macut et al. decidieron estudiar los niveles de LDL oxidadas en pacientes con SOP. Se sabe que pacientes que presentan niveles aumentados de LDL oxidadas, tienen un riesgo relativo del 3 al 7 para desarrollar enfermedad coronaria. Estas partículas participarían en la iniciación y progresión de aterosclerosis. Se midió en mujeres con sobrepeso y con peso normal, ambas con SOP, sus niveles de LDL oxidadas, obteniéndose concentraciones de LDL oxidadas mayores que los controles sanos. En razón de estos resultados y como ambos grupos de mujeres, con sobrepeso y peso normal, tuvieron similares concentraciones de LDL oxidadas, Macut et. al
proponen que estos hallazgos se deberían a una alteración primaria del metabolismo
lipídico, y no serían por la insulinorresistencia.
7) Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS)

Hay estudios que muestran una alta prevalencia de SAOS en mujeres con SOP, en comparación con controles sanos. Esto estaría probablemente relacionado a la
coexistencia de insulinoresistencia y obesidad central.
8) Adiponectina
Según un estudio realizado en 2004, la adiponectina juega un rol importante en la regulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos en tejidos insulinosensibles.
La adiponectina se encuentra específicamente y en alta proporción en adipositos
diferenciados y circula por el torrente sanguíneo en altos niveles. Es así que en diversos
estudios se han encontrado niveles más bajos de adiponectina en pacientes con
hipertensión esencial, diabetes, obesidad y enfermedad cardiovascular.
9) Hiperhomocisteínemia
Se sabe que los niveles altos de homocisteína son un factor de riesgo demostrado para enfermedad cardiovascular. Se ha visto que mujeres con SOP tienen hiperhomocisteínemia y probablemente este aumento se deba a los niveles de andrógenos y no a la insulina ni al metabolismo lipídico alterado. Cuadro del desarrollo de enfermedad cardiovascular en SOP
Síndrome de ovario poliquístico

Familiares de primer grado de pacientes con SOP, presentan elevado riesgo
cardiovascular

En un estudio en el cual se investigó intolerancia a la glucosa, insulinoresistencia y factores de riesgo cardiovascular en familiares de primer grado de mujeres con SOP,
entre otros valores evaluados, se encontró que presentaban niveles más bajos de
adiponectina que los controles. Tanto en los padres como las madres estudiados se
hallaron mayores valores de PAS y PAD, con respecto a los controles; así como
también mayores niveles de colesterol total, LDL, triglicéridos, homocisteína y de
insulina en ayuno. Los mismos resultados se encontraron al analizar los resultados de
los hermanos y hermanas en estudio. Estos hallazgos sugieren que los familiares de
primer grado deberían ser minuciosamente examinados.
CONSIDERACIONES CLÍNICO-TERAPÉUTICAS EN SOP

Cualquier terapéutica en SOP, no solo debería tener como objetivo la disfunción ovulatoria y el hiperandrogenismo, sino que también tendría que considerar las comorbilidades del SM que conlleva esta enfermedad. Al evaluar a una mujer con SOP, deberíamos incluir estudios de: PTOG, lípidos, presión arterial, y la posibilidad de que nuestro paciente presente factores de riesgo cardiovascular reversibles, tales como la hiperhomocisteínemia. Síndrome de ovario poliquístico
Muchos estudios han demostrado que a pesar de tener valores de glicemia en ayuno normales, las mujeres con SOP, luego de ser sometidas a PTOG, presentan tolerancia anormal a la glucosa y/o diabetes. Esto último, obliga a pedir una PTOG principalmente en mujeres obesas o en aquellas que tengan antecedentes familiares de diabetes tipo 2. Los anticonceptivos orales (ACO) utilizados como tratamiento de primera línea agravarían la insulinoresistencia, disminuirían la tolerancia a la glucosa y aumentarían el riesgo cardiovascular, ya que estas mujeres suelen estar expuestas a los efectos de los ACO por largos períodos, tal vez, 20-30años. Por lo señalado se debería reconsiderar el empleo de ACO como primera línea de tratamiento en mujeres con SOP que no desean embarazarse. En oposición a los tratamientos tradicionales, han comenzado a usarse drogas insulinosensibilizadoras para el tratamiento crónico del SOP. Estos agentes han mostrado, mejorar la sensibilidad a la insulina en mujeres no diabéticas con SOP y convertir la intolerancia a la glucosa en glicemias normales. Además, estas drogas han demostrado efectos beneficiosos sobre múltiples factores de riesgo cardiovascular como disminución de triglicéridos, del activador del plasminógeno (PAI-I), disminución de la presión arterial. Muchos estudios han señalado que las intervenciones para mejorar la sensibilidad a la insulina pueden prevenir o demorar el desarrollo de diabetes en individuos con alto riesgo de desarrollarla. La primera recomendación en mujeres obesas con SOP, es cambiar su estilo de vida, incluyendo dieta para disminuir de peso y ejercicio. Sin embargo, un 10-30% de las mujeres con SOP son delgadas y bajar de peso, no es una opción para ellas. Por esta razón, la drogas insulinosensibilizadoras son cada vez más usadas. Es importante recalcar que siempre que se usen drogas insulinosensibilizadoras, debe confirmarse cada 2 o 3 meses que se están produciendo ovulaciones regulares a fin
de obviar el riesgo de hiperplasia endometrial o cáncer, ya que también se sabe que
estas mujeres tienen mayor incidencia para esta última patología.
Recomendaciones al evaluar una mujer con SOP

1) Reconocimiento temprano del SOP para reducir la incidencia y la severidad de 2) Screening con PTOG para detectar intolerancia a la glucosa y/o diabetes, particularmente en mujeres obesas con SOP y en aquellas con historia familiar de diabetes. 3) Screening de factores de riesgo cardiovascular: dislipidemia, hipertensión, síndrome metabólico, medición de marcadores de enfermedad aterosclerótica como la proteína C reactiva y homocisteínemia. 4) Modificaciones higiénico-dietéticas y ejercicio, como primera línea terapéutica 5) Considerar los riesgos y beneficios de los anticonceptivos hormonales. 6) Considerar drogas insulinosensibilizadoras como tratamiento en mujeres con

DROGAS INSULINOSENSIBILIZADORAS

1. Metformina
Síndrome de ovario poliquístico
El uso de metformina disminuye significativamente las concentraciones séricas de insulina y los niveles de testosterona libre. También se ha demostrado que mejora la ovulación. Hay evidencia indirecta que muestra que disminuye la incidencia para el desarrollo de diabetes. En un estudio, en mujeres jóvenes, a las cuales se les administró 850 mg. de metformina, dos veces al día con las comidas por 6 meses, se detectó presencia de ciclos ovulatorios, aumento de la SHBG, disminución de IAL, aumento de HDL y disminución de LDL. No se demostraron efectos sobre la PAS ni sobre la PAD. Si, se detectó disminución en los niveles de endotelina y reducción del espesor de la íntima-media carotídea y aumento del flujo braquial. Estos hallazgos demuestran el efecto beneficioso de la metformina sobre la función, evaluada mediante los niveles de endotelina y el flujo braquial; y sobre la estructura, estudiada a través del espesor de la íntima-media carotídea. En otro estudio se demostró que la disminución de los niveles circulantes de endotelina 1 estaban asociados a una mejora en la insulinoresistencia, y que la metformina, parecería reducir las concentraciones de la endotelina, sin requerir cambios en el peso corporal. También se ha observado que reduce los niveles de proteína C reactiva (PCR), otro factor de riesgo cardiovascular, que también se encuentra aumentada en mujeres con SOP. La significante diferencia en la insulinoresistencia observada con solo 6 meses de tratamiento con metformina acompañada de mejoras en la función y estructura endotelial, sugieren el importante papel que ocupa el exceso de insulina en el desarrollo de aterosclerosis en estas pacientes. Los mecanismos por los cuales la metformina mejora la función endotelial, no están claros todavía, a pesar de que los efectos sobre los andrógenos circulante y la insulina, la mejora en la insulinosensibilidad son probablemente los responsables. Estos beneficios se observaron en mujeres jóvenes sin HTA ni dislipidemia por lo que estos efectos serían más marcados en aquellas pacientes con otros factores de riesgo asociados, así como la obesidad. La metformina es la droga preferida para el tratamiento crónico del SOP. 2. Tiazolidinodionas (TZD)
Tanto la rosiglitazona como la pioglitazona han demostrado mejorar: los índices de ovulación, la regularidad de los ciclos menstruales, la insulinosensibilidad, la disfunción endotelial y las concentraciones de andrógenos en SOP. Un estudio comparó metformina versus tiazolidinodionas en mujeres obesas con SOP, demostrándose que la efectividad de la pioglitazona era igual a la de la metformina, sin embargo, la pioglitazona se asoció a un aumento en el IMCT, mientras que la metformina promovía una disminución de peso. En lo que respecta a la hiperhomocisteínemia en mujeres con SOP debemos también comentar que hay fuerte evidencia de que el uso de terapias a largo plazo tanto con metformina como con rosiglitazona aumentarían la homocisteínemia en pacientes con diabetes y con enfermedad coronaria. Por esto es que se realizó un estudio comparando los efectos de la administración a largo plazo de estas dos drogas sobre la homocisteínemia en pacientes con SOP. El hallazgo más importante fue que tras la administración por 3 meses, tanto la metformina como la rosiglitazona aumentaban los niveles de homocisteína, sin cambios significativos en el índice de masa corporal (IMC) y en la insulinoresistencia. Otro estudio ha demostrado que el tratamiento durante 16 Síndrome de ovario poliquístico
semanas con metformina en pacientes con diabetes tipo 2, disminuye los niveles de
ácido fólico y vitamina B12 y aumenta la homocisteínemia.
Conclusión

Lo importante es enfatizar que mujeres con SOP no sólo deberían ser tratadas por problemas cosméticos, sino como portadoras de un desorden metabólico que las pondría en riesgo de desarrollar diabetes e infarto agudo de miocardio. Debemos recordar que el papel de la hiperandrogenemia no queda claro en cuanto a sus efectos sobre el riesgo cardiovascular, a pesar, de que hay estudios que informan que niveles altos de DHEA-S ofrecerían cardioprotección y atenuarían los efectos del resto de los factores de riesgo cardíaco que acompañan al SOP, esto no justificaría el uso de DHEA-S como terapéutica. Sin embargo, la sola posibilidad de que la hiperandrogenemia pueda aumentar los riesgos de enfermedad cardiovascular en mujeres hace que esta situación deba ser seriamente considerada.
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