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SEGURIDAD EN EL USO DE LOS INHIBIDORESDE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5 (PDE-5) Josep Casajuana i Brunet
(PDE-5), significó un cambio radical en las posibilidades Servei Atenció Primària Ciutat Vella. EAP Gòtic. ICS.
terapéuticas del abordaje de la disfunción eréctil (DE), y en el perfil clínico de los pacientes que consultan poresta causa1.
La reciente comercialización de dos nuevos fármacos inhibidores de la PDE-5, tadalafilo y vardenafilo, puedeplantear dudas a los profesionales en relación a sus Sildenafilo (1998), junto con vardenafilo y tadalafilo (2003), posibles diferencias de eficacia y seguridad, y al espacio son los fármacos inhibidores de la PDE-5 disponibles que cada uno de los fármacos implicados ha de ocupar actualmente en el mercado. Representan un cambio en el arsenal terapéutico de la DE.
importante en el tratamiento de la disfunción eréctil.
Sildenafilo y vardenafilo son similares en cuanto a su Mecanismo de acción
farmacocinética con una concentración máxima (Cmax)a la hora, y una semivida de 4 horas, mientras que La erección del pene se produce por una vasodilatación tadalafilo tiene una Cmax a las 2 horas y una semivida arterial debida a la relajación del músculo liso en este nivel. Esta relajación está provocada, básicamente porla liberación nerviosa de óxido nítrico en los cuerpos La eficacia de les inhibidores de la PDE-5 en el tratamiento cavernosos como respuesta a un estímulo sexual. El de la disfunción eréctil ha sido demostrada en toda clase óxido nítrico activa la vía del monofosfato cíclico de la de pacientes. Su efecto depende de la existencia de guanosina (GMPc) que es la responsable de la relajación del músculo liso. La PDE-5 es la responsable de la hidró-
lisis del GMPc. Así pues la acción de los inhibidores
Son fármacos muy bien tolerados con un perfil de efectos de la PDE-5 es impedir la hidrólisis del GMPc
secundarios comunes por inhibición de la PDE-5 (rubor, manteniendo así su efecto en el músculo liso.
cefalea, dispepsia, congestión nasal), y otros específicosde su acción sobre otras PDE. En el caso de sildenafilo Las fosfodiesterasas son una familia de enzimas que y vardenafilo alteraciones visuales (visión azul) por acción regulan múltiples funciones celulares a nivel de todo el sobre la PDE-6, y en el caso de tadalafilo mialgias y organismo. Se conocen en la actualidad 11 isoenzimas lumbalgias por su acción sobre la PDE-11. Todos estos de la PDE, con acciones en diferentes partes del orga- efectos secundarios, aunque relativamente frecuentes, nismo. La diferente acción de cada una de las moléculas acostumbran a ser leves y a veces transitorios.
inhibidoras de la PDE-5 sobre los otros isoenzimas nospuede explicar algunos de sus efectos secundarios.
Las interacciones farmacológicas más relevantes seproducen con los nitratos (pueden causar hipotensión Sildenafilo y vardenafilo son dos moléculas muy similares, grave que puede implicar complicaciones graves o fatales), mientras que tadalafilo presenta una molécula marca- y con fármacos que se eliminan por vía metabólica del damente diferente a las otras dos. Además de la acción
citocromo P450. Son fármacos seguros en los pacientes sobre la PDE-5 , sildenafilo y vardenafilo actúan
con cardiopatía, siempre que se garantice que pueden sobre la PDE-6 que se encuentra a nivel de los
tolerar la actividad física que la relación sexual implica.
conos y bastones de la retina, lo que puede explicar
sus efectos secundarios a nivel visual que produce.

La seguridad a largo plazo está bien establecida para Tadalafilo no tiene prácticamente acción sobre la
sildenafilo (hasta cuatro años), pero no se dispone aún PDE-6, pero es activo sobre la PDE-11 situada a
nivel de músculo esquelético, corazón, cerebro,
hipófisis, testículos (espermatogénesis), hígado,
riñones, musculatura lisa de vasos y de algunos

Palabras clave
órganos (próstata, cuerpos cavernosos)2.
Sildenafilo, Vardenafilo, Tadalafilo, Inhibidores de lafosfodiesterasa tipo 5, disfunción eréctil.
Farmacocinética
Hace unos cinco años, la comercialización de sildenafilo, Las tres moléculas tienen una buena y rápida absorción primer fármaco inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 gastrointestinal. Tanto sildenafilo como vardenafilo
ven disminuida su absorción cuando se toman junto
de 5 a 20 mg y para tadalafilo es de 10 a 20 mg. En la con comida rica en grasas, por lo que conviene
tabla 1 se presenta un resumen general de los rasgos recomendar tomarlos con el estómago vacío (idealmente diferenciales de los 3 fármacos. A pesar de que no tienen más de dos horas después de haber comido), o tener la indicación aprobada, estos medicamentos se están en cuenta que su efecto puede verse retardado por la investigando por su efecto vasodilatador en la hipertensión presencia de alimentos en el estómago3. Tadalafilo, no
pulmonar y para la mejora hemodinámica en la insuficiencia ve alterada su absorción ni con los alimentos ni con
el alcohol.
La concentración máxima se produce cerca de los
Efectos adversos
60 minutos con sildenafilo y vardenafilo, mientras
que la de tadalafilo se consigue a las dos horas
.
La comercialización de sildenafilo hace poco más de 5 Aunque existen datos con los tres fármacos, usando en años representó un auténtico “boom” mediático, y lo algunos casos la vía sublingual, que ya a los 15-20 mismo pasó con las comunicaciones de algunas muertes minutos, pueden empezar a aparecer los efectos en pacientes cardiópatas que habían utilizado el fármaco.
Ésto generó, en muchos profesionales, una cierta sensa-ción de que el fármaco no era seguro en pacientes con El efecto se prolonga durante unas 4-6 horas con
cardiopatía, y muchos estudios se han dirigido para poder sildenafilo y vardenafilo, mientras que ultrapasa las
36 horas con tadalafilo.
Sildenafilo produce un discreto incremento de flujo dereserva coronario. Solo o asociado a fármacos antihiper- Eficacia y dosificación
tensivos no presenta un incremento significativo de laincidencia de efectos adversos ni de episodios de Los tres fármacos han demostrado una eficacia superior hipotensión7. No tiene efectos sobre la sintomatología, a placebo en el tratamiento de la DE. Su eficacia media
duración del ejercicio, o isquemia inducida por el ejercicio se sitúa cerca del 70% y no disponemos de datos
en pacientes isquémicos estables8. No tiene efectos de estudios comparativos que nos permitan hablar
cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria de forma clara de una eficacia superior de uno sobre
grave9. No existe relación entre el tratamiento con sildenafilo los otros. Hay que tener en cuenta que estos datos
y una mayor incidencia de morbi-mortalidad cardiovascular, estarán en función de la medida de eficacia que tomemos.
ni en los ensayos clínicos, ni en metaanálisis, ni en los Así, para sildenafilo, del que se dispone de más experiencia, podemos hablar de una eficacia del 57%(placebo 21%) en relación al porcentaje de relaciones Los datos que disponemos sobre tadalafilo y vardenafilo, sexuales exitosas, 83% (placebo 45%) si hablamos de hacen pensar que el perfil de seguridad cardiovascular hombres que tienen al menos un coito con éxito durante el tratamiento, o 78% (placebo 25%) si se valora lapercepción subjetiva del paciente de mejora de su A causa de la seguridad cardiovascular de los inhibidores erección4. En general los estudios de eficacia publicados de la PDE-5, los problemas que se detectaron en sus tienen una duración de 12 a 24 semanas.
primeras etapas de comercialización se explican porquépara algunos de los usuarios del fármaco que padecían La eficacia ha sido demostrada en diferentes tipos de cardiopatía isquémica, no podían tolerar el ejercicio que pacientes: mayores de 65 años, con disfunción psicógena, implicaba el coito. Por este motivo, antes de prescribir
depresivos, hipertensos, diabéticos tipo I y II, isquémicos, uno de estos fármacos se recomienda, evaluar la
con vasculopatía periférica, con insuficiencia cardiaca, tolerancia al ejercicio del paciente en función de su
con lesiones medulares, con esclerosis múltiple, con riesgo cardiovascular11. En la tabla 2 se presentan
enfermedad de Parkinson, pacientes en diálisis, estas recomendaciones.
transplantados renales, con prostatectomía radical, con
braquiterapia prostática,… Los resultados son variables
A parte de su perfil de seguridad cardiovascular hay que según las características de los pacientes, siendo
decir que los inhibidores de la PDE-5 se han mostrado en general superiores en los pacientes con DE de
seguros en todos aquellos grupos de pacientes, origen psicógeno y obteniéndose los peores
comentados en el apartado anterior, en los que se ha resultados en pacientes que han sido sometidos a
prostatectomía radical4,5.
Globalmente sus efectos secundarios son leves y a En estos últimos se obtendrán mejores resultados en menudo transitorios. Prueba de ello es que a pesar de pacientes más jóvenes, siempre que se haya realizado que casi la mitad de los pacientes tratados con sildenafilo una técnica quirúrgica denominada “nerve-sparing”. A explican al menos un efecto secundario (48% de los menudo se tendrán que utilizar dosis más altas y alargar casos, frente a 36% en el caso de placebo), la suspensión del tratamiento es más frecuente en los pacientes conplacebo (14% de los casos, frente el 7% en el caso de Sildenafilo ha demostrado la eficacia en todos los subgrupos nombrados anteriormente, mientras que conlos otros 2 fármacos se dispone de estudios de eficacia Los efectos secundarios más frecuentes en los
en los subgrupos más frecuentes, pero no en un número pacientes con sildenafilo son el rubor y la cefalea
(por vasodilatación, presentes en poco más del
10%), la dispepsia (por relajación del esfínter

La dosificación usada para sildenafilo es de 25 a 100 mg.
esofágico, 5%) y las alteraciones de la visión del
Se recomienda empezar con 50 mg y probar con esta tipo de “visión azul” (por efecto sobre la PDE-6 de
dosis hasta cuatro veces, aumentando a 100 mg si la la retina, 3%)4. Todos estos efectos adversos son
dosificación de 50 mg resulta insuficiente. En personas dosis-dependientes, siendo muy infrecuentes las
de más de 65 años y en aquellos que toman fármacos alteraciones de la visión con las dosis bajas. La
que se metabolizan por la vía del citocromo P450 congestión nasal es otro de los efectos secundarios
(inhibidores de las proteasas, eritromicina, ketoconazol, característicos.
cimetidina) se recomienda iniciar el tratamiento con 25mg3. La dosificación recomendada para vardenafilo es Los efectos derivados de la acción sobre la PDE-6, es decir las alteraciones de la visión de los colores, estarán la mayoría de las estatinas,… pero parece que de los presentes sólo para sildenafilo y vardenafilo. A pesar de fármacos habituales hay que considerar básicamente, ésto, parecer ser que en el caso de vardenafilo no se los inhibidores de las proteasas, la eritromicina y el presentan a las dosis clínicamente recomendadas12.
ketoconazol. En caso de utilizarlos habría que plantearsedisminuir la dosis de sildenafilo2,19.
Tadalafilo, que no es activo sobre la PDE-6, tiene encambio acción sobre la PDE-11, y parece ser que la lum- Aunque no hay mucha información al respecto, los balgia y dolores musculares que presentan los pacientes anticoagulantes orales al metabolizarse por la vía P450 (5-10%)13,14 puede estar relacionada con esta acción.
2C9, podrían tener algún tipo de interacción con losinhibidores de la PDE-58. Una publicación reciente en Hay descritos casos anecdóticos de alteraciones nuestro medio presenta 2 casos de incremento psicológicas y comportamientos agresivos en algunos clínicamente importante de INR que podría ser atribuido pacientes tratados con sildenafilo15.
Los datos que disponemos hasta ahora en relación a Otras posibles interacciones con antiagregantes sildenafilo parecen evidenciar la seguridad de sildenafilo plaquetarios u otros fármacos que actúen a nivel de las después de cuatro años de su utilización, a la vez que PDE (teofilina, pentoxifilina, milrinona,…) se han considerado a nivel teórico, pero no hay datos de surepercusión clínica.La administración de los inhibidores La seguridad a largo plazo de vardenafilo17 y tadalafilo18 de la PDE-5 junto con fármacos antihipertensivos se ha no está tan bien establecida debido a su reciente mostrado segura y pueden usarse conjuntamente con comercialización. No sabemos qué implicaciones puede tener a largo plazo la acción concreta sobre la PDE-11que tiene tadalafilo, o las diferentes afinidades por PDE-5 y PDE-6 de vardenafilo.
Contraindicaciones y precauciones
La primera contraindicación del tratamiento con inhibidores Interacciones
de la PDE-5 a considerar sería la de los pacientes en losque por motivos médicos la actividad sexual está La interacción más importante de los inhibidores de la PDE-5 se produce con los nitratos. El efecto
vasodilatador de los nitratos está fuertemente

Otra contraindicación fundamental es el tratamiento con ampliado por los inhibidores de la PDE-5,
nitratos por el gran riesgo que comporta su interacción.
provocando una importante caída de la presión
Los pacientes isquémicos que no siguen tratamiento
arterial que en determinados casos puede implicar
con nitratos de forma regular y con su cardiopatía
un compromiso hemodinámico que puede ser
estable, han de ser informados de que en caso de
potencialmente grave o fatal19, motivo por el cual
presentarse sintomatología anginosa, no podrán
están contraindicados.
utilizar los nitratos hasta que no haya pasado el
tiempo indicado anteriormente. Previamente, se

Aunque no se conoce bien el tiempo que ha de pasar deberá asegurar su tolerancia al ejercicio que implica
para que un paciente que ha tomado sildenafilo pueda la actividad sexual.
tomar un nitrato, atendiendo a su farmacocinética seacepta que han de pasar 24 horas para poder hacerlo No se deberían administrar los inhibidores de la PDE-5 con seguridad19. Para vardenafilo a causa de la similar en pacientes con hipotensión ortostática, y hay que
farmacocinética la recomendación puede ser la misma, tener precaución en los pacientes con estenosis
mientras que para tadalafilo, el tiempo no debería ser aórtica o miocardiopatía hipertrófica obstructiva2.
Se recomienda evitar el tratamiento con estos fármacos Hay que tener en cuenta que en pacientes en los que en pacientes con retinitis pigmentaria, si bien a nivel teórico pueda estar aumentada la semivida del fármaco parece que se podría indicar con precaución tadalafilo. En (insuficiencia hepática o renal) el tiempo de espera deberá pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30mL/min) la dosificación a utilizar hade ser inferior, y hay que tener en consideración que el Otra interacción a considerar en el uso de los
efecto del fármaco será más prolongado. La insuficiencia inhibidores de la PDE-5, es la que se deriva de su
renal ligera o moderada no afecta de manera significativa metabolismo por la vía del citocromo P450, tanto
el metabolismo de estos fármacos19.
para la P450 2C9 (sería la ruta menos importante) comopara la P450 3A4 (que es la más importante). Por la vía En los pacientes con disfunción hepática hay que utilizar del citocromo P450 3A4 son metabolizados muchos también las dosis más bajas y, de igual forma, tener fármacos de uso habitual como el paracetamol, la digoxina, presente que la duración del efecto es más larga.
Tabla 1. Características de los inhibidores de la PDE-5 (elaborada a partir de Gresser2 i Montorsi3)
Inicio del
Duración del
Interferencies
Acción sobre Efectos secundarios
Dosificación
con alimentos
otras PDE
específicos
Sildenafilo
Vardenafilo
Tadalafilo
7 Kloner RA, Brown M, Prisant LM, Collins M. Effect of sildenafil in patients with erectile dysfunction Conclusiones
taking antihypertensive therapy. Sildenafil Study Group. Am J Hypertens 2001; 14: 70-3.
8 Arruda-Olson AM, Mahoney DW, Nehra A, Leckel M, Pellikka PA. Cardiovascular effectsof sildenafil during exercise in men with known or probable coronary artery disease. JAMA2002; 287: 719-25.
Los inhibidores de la PDE-5 han representado un cambio 9 Herrmann HC, Chang G, Klugherz BD, Mahoney PD. Hemodynamic effects of sildenafil muy importante en el tratamiento médico de la disfunción in men with severe coronary artery disease. N Engl J Med 2000, 342: 1622-6.
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11 DeBusk R, Drory Y, Goldstein I, Jackson G, Kaul S, Kimmel S, et al. Management of presentan unos efectos secundarios leves y a menudo sexual disfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of the PrincetonConsensus Panel. Am J Cardiol 2000; 86: 175-81.
transitorios. La seguridad a largo plazo(cuatro años) parece 12 Keating GM, Scott LJ. Vardenafil: a review of its use in erectile dysfunction. Drugs 2003; bastante contrastada para sildenafilo pero aún no, para el 63: 2673-703.
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controlled trial. Lancet 2002;360:895-900.
Tabla 2. Recomendaciones para estratificar el riesgo cardiovascular antes de indicar tratamiento para la disfunción
sexual masculina (modificado del Consenso de Princeton, 2000)19

Riesgo cardiovascular
Situaciones de riesgo
Tratamiento recomendado
• Asintomático con menos de 3 factores de riesgo (*) • Se pueden considerar todos los tractamientos • Reevaluar a intervalos regulares (6-12 meses) • Hay que hacer prueba de esfuerzo para valorar clasificación como riesgo alto o riesgo bajo (que Intermedio
el paciente consiga 5-6 METs(&) sin presentar • Arteriopatia periférica, accidente vascular cerebral • Control prioritariamente en atención especializada • Diferir el tratamiento de la disfunción eréctil hasta • Arritmias de alto riesgo• Miocardiopatía hipertrófica obstructiva• Valvulopatia moderada o grave (*) Factores de riesgo a considerar: edad superior a 40-50 años, hipertensión, diabetes, obesidad, tabaquismo, dislipemia, estilo de vidasedentario(&) MET: equivalente metabólico: Es la unidad que representa el consumo medio de oxígeno en condicions basales.
Fecha de redacción: marzo 2004
En el próximo número: Adherencia al tratamiento farmacológico
Butlletí d'informació terapèutica del Departament de Sanitat i Seguretat Social de la Generalitat de Catalunya.
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Source: http://www.cedimcat.info/domamPlus/pub/du53/html/es/dir1516/esbit204.pdf

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